与RRAGC NM_022157.4:c.343T>C, p.(Trp115Arg)相关的Long-Olsen-Distelmaier综合征中的快速进展性婴儿扩张型心肌病：病例报告

《Genes》：Rapidly Progressive Infantile Dilated Cardiomyopathy in Long–Olsen–Distelmaier Syndrome Associated with RRAGC NM_022157.4:c.343T>C, p.(Trp115Arg): A Case Report

　　

背景：婴儿扩张型心肌病（DCM）并不常见，但死亡率很高，尤其当伴有神经、眼或代谢异常时。Long-Olsen-Distelmaier综合征是一种罕见的mTORopathy，由RRAGC基因杂合功能获得性变异引起，可能包括皮质畸形、先天性白内障、矿物质紊乱和早发性DCM。病例总结：研究人员描述了一名由近亲父母所生的足月男婴，表现为低钙血症和高磷血症、双侧额顶叶多小脑回、双侧先天性板层白内障、小型动脉导管未闭和室间隔缺损，以及初始保留的双心室功能。在53天龄时，他在鼻病毒/肠道病毒阳性呼吸道感染期间出现心源性休克、严重乳酸酸中毒和高钾血症。超声心动图显示严重DCM，伴显著左心室扩张和射血分数27%。尽管接受多联正性肌力药物支持，心室功能未恢复，患儿在约两个月时死亡。相应地，同期临床WES记录显示存在杂合RRAGC c.343T>C, p.(Trp115Arg)变异，诊断实验室报告为可能致病。该变异随后在本稿件中标准化为NM_022157.4:c.343T>C，且独立的手稿层面ACMG/AMP重评结果一致。结论：由于p.(Trp115Arg)此前已有报道，本病例的主要贡献在于详细记录了从新生儿期保留心室功能到致命性婴儿DCM的快速进展，同时扩展了RRAGC相关Long-Olsen-Distelmaier综合征的临床和地域谱系。呼吸道病毒检测结果应谨慎解读，因为心肌炎未被确立；对于伴有心肌病和多系统异常的婴儿，应考虑早期基于外显子组的检测。

**论文解读：RRAGC相关Long-Olsen-Distelmaier综合征中的快速进展性婴儿扩张型心肌病**

**研究背景与目的**

婴儿期扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）在儿童中虽不常见，但具有显著的死亡率和移植负担，尤其当合并神经系统、眼部或代谢异常时，其病因更具异质性。近年来，一类被称为“ragopathies”的疾病逐渐被认识，其核心机制是Rag GTP酶或其调节因子基因的致病性变异导致mTORC1信号通路过度激活。其中，Long-Olsen-Distelmaier综合征是由RRAGC基因杂合功能获得性变异引起的罕见mTORopathy，可表现为皮质发育畸形、先天性白内障、矿物质紊乱及早发性DCM。尽管已有研究描述了该病的分子机制，但详细的儿科心脏病学表型仅见于少数患者，尤其是从保留心室功能快速进展至致命性DCM的纵向证据极为匮乏。本病例报告旨在通过一例足月男婴的临床过程，呈现这种快速恶化模式，并强调早期外显子组测序在综合征性婴儿心肌病中的价值。

**研究内容与主要结论**

研究人员报告了一名近亲婚配夫妇所生的足月男婴，出生后即出现低钙血症和高磷血症，并检出双侧额顶叶多小脑回、双侧先天性板层白内障、小型动脉导管未闭和室间隔缺损，但初始双心室功能保留。在53天龄时，患儿在鼻病毒/肠道病毒阳性呼吸道感染期间突发心源性休克、严重乳酸酸中毒和高钾血症。超声心动图显示严重DCM，左心室显著扩张，射血分数（ejection fraction, EF）降至27%。尽管给予多联正性肌力药物支持，心室功能未见恢复，患儿于约2个月龄死亡。同期临床全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）记录显示RRAGC c.343T>C, p.(Trp115Arg)杂合变异，诊断实验室报告为可能致病。研究人员独立进行了手稿层面的ACMG/AMP重评，结果与实验室原始分类一致。该病例的主要贡献在于详细记录了从新生儿期保留心室功能到致命性DCM的快速病程，扩展了RRAGC相关Long-Olsen-Distelmaier综合征的临床表型谱。

**主要技术方法**

本研究基于单一个案的临床WES记录，样本来源为外周血DNA（存档于电子病历）。关键技术方法包括：基于捕获的编码外显子及侧翼剪接区域测序；对单核苷酸变异和小插入缺失进行注释和过滤；使用REVEL作为唯一校准错义预测工具评估变异致病性；按照ACMG/AMP兼容的贝叶斯点值框架进行独立变异重评；并利用FAMSA进行同源序列保守性分析。此外，还参考了已发表的变异特异性功能实验证据。由于原始测序文件和签署版实验室报告无法获取，研究明确区分了二级临床记录证据与独立可重复的手稿级重评。

**研究结果**

**2.1 全外显子测序（WES）方法与来源**

临床WES结果源自患者电子病历中的同期记录。记录显示RRAGC存在杂合错义变异NM_022157.3:c.343T>C, p.(Trp115Arg)，影响7个外显子中的第2个外显子，诊断实验室在ACMG/AMP框架下将其分类为“可能致病”。该描述仅限于病历记录的可验证内容，不涉及未获取的原始实验室报告。独立重评时，变异标准化为NM_022157.4:c.343T>C，p.(Trp115Arg)。

**2.2 独立变异重评与分子解释**

在手稿层面，研究人员应用ACMG/AMP兼容贝叶斯点值法进行独立重评。REVEL预测得分0.935，超过ClinGen校准的PP3_Strong阈值（≥0.932）；依据已发表的HEK293细胞实验数据（PS3_Supporting），功能实验显示该变异导致mTORC1信号失调；gnomAD v4.1.1中未收录该变异（PM2_Supporting）。核心证据（PP3_Strong、PS3_Supporting、PM2_Supporting）合计6点，支持“可能致病”分类；如纳入暂定PM6_Supporting则增至7点，但分类不变。此重评与诊断实验室原始分类一致，但方法学上独立。

**2.3 基因与结构背景**

RRAGC编码Ras相关GTP结合蛋白C（RagC），该蛋白与RagA/B形成异二聚体，调控氨基酸依赖的mTORC1在溶酶体表面的激活。功能获得性变异与Long-Olsen-Distelmaier综合征相关。结构示意图仅提供了野生型RagC核苷酸结合域中Trp115的位置背景，未建模p.(Trp115Arg)替代，不构成独立致病性证据。

**2.4 家系检测建议**

由于父母为近亲婚配，且变异可能为常染色体显性遗传，建议对父母进行靶向分离分析以明确新发或遗传性。但截至撰写时，父母检测结果未获得，因此该变异在本先证者中不能确定为de novo，遗传方式仍未知。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本例最显著的特征是心室功能恶化的速度：新生儿期仅表现为小型结构异常和保留的双心室功能，数周内进展为严重DCM，对正性肌力药物无反应，最终死亡。此病程与高危经典DCM基因（如MYH7、FLNC）的侵袭性自然史相似，但RagC mTORopathy的心脏表型始终嵌合于多系统疾病中。呼吸道病毒检测虽呈阳性，但未确立心肌炎，因此仅视为时间关联，不推断为“二次打击”。研究强调，对于伴有心外异常的婴儿DCM，应首选外显子组测序而非狭义的基因panel，并建议定期重释基因组数据以提高诊断率。实验模型提示RagC–mTORC1–TFEB信号轴可能是潜在治疗靶点，但这些干预仍处于临床前阶段。研究局限包括单例病例、亲本分离检测缺失、原始测序数据不可验证，以及缺乏心肌组织或尸检证据。结论认为，本病例支持RRAGC相关Long-Olsen-Distelmaier综合征作为统一诊断，p.(Trp115Arg)并非新变异，核心贡献在于记录了从保留心室功能到致命性DCM的快速进展。早期外显子组检测在综合征性婴儿心肌病中具有重要价值，未来需更多病例和疾病模型以阐明机制并评估靶向治疗。该论文发表于《Genes》。