摘要
背景/目的： 骨关节炎（OA）与线粒体功能障碍、氧化应激以及多种关节相关细胞类型中线粒体DNA（mtDNA）突变的积累密切相关，这些细胞类型包括软骨细胞、滑膜细胞和间充质干细胞（MSCs）。这些改变导致细胞稳态受损和再生能力降低。在本研究中，我们系统地表征了骨关节炎患者和健康供体来源的骨髓MSCs、诱导多能干细胞（iPSCs）和诱导MSCs（iMSCs）中的mtDNA异质性混合和变异分布。方法： 将超深度线粒体基因组测序与转录组学和miRNome分析相结合，研究细胞重编程过程中的线粒体重塑，包括mtDNA异质性混合度的变化、变异分布、mtDNA拷贝数以及核编码线粒体通路相关的转录组适应变化。结果： OA来源的MSCs表现出明显增加的异质性混合负担，随后mtDNA拷贝数下降和非同义突变的积累，特别是在OXPHOS相关基因中，包括MT-ND1-5、MT-ATP8、MT-CO1和MT-RNR1/2。重编程为iPSCs和随后分化为iMSCs与mtDNA拷贝数增加和预测具有致病潜力的异质性混合突变的逐步减少有关，包括m.7913C>T和m.7821G>A，以及多个线粒体基因中异质性混合突变负担的显著减少，提示细胞重编程过程中发生线粒体基因组重塑。多组学分析进一步揭示了线粒体相关核基因的协同失调以及涉及lncRNA MEG3和SNHG14的ceRNA调控网络，以及多个线粒体相关miRNA。这些发现表明iMSCs中与线粒体适应相关的转录后调控。结论： 总体而言，我们的发现表明在所检查的供体匹配的细胞群体中，细胞重编程与线粒体基因组重组有关。这些探索性观察结果支持iMSCs作为研究OA相关线粒体改变的相关模型的实用性，以及作为OA再生方法潜在工具的可行性。
