《Applied Food Research》：Delivery Strategies and Mechanisms of Medicinal and Edible Fungal Polysaccharide-Based Antitumor Functional Foods
摘要：真菌多糖（FPs）因其多靶点特性、低毒性和良好的安全性，成为天然辅助抗肿瘤干预及功能食品领域的关键研究热点。然而，其口服生物利用度低、结构异质性、肿瘤靶向性不足以及潜在抗肿瘤分子通路复杂等问题严重阻碍了其产业化转化。本综述选取了源自灵芝（Ganoderma lucidum）、虫草（Cordyceps）、桑黄（Sanghuangporus）、茯苓（Poria cocos）和云芝（Trametes versicolor）的五种代表性食药用真菌多糖，系统总结了其理化性质、结构特征及分类，并重点阐述了四大递送平台——纳米颗粒（nanoparticles）、水凝胶（hydrogels）、仿生递送策略（biomimetic delivery strategies）及免疫调节佐剂（immunomodulatory adjuvants）的构建策略与增效机制。此外，研究人员从六个相互关联的维度全面阐明了基于多糖的递送策略的多通路抗肿瘤分子机制：细胞周期阻滞、抑制肿瘤侵袭与转移、诱导凋亡、抗肿瘤免疫重塑、肠道菌群稳态调节以及抗炎与抗氧化效应。本综述整合了当前关于构效关系及递送策略优化的知识，阐明了递送策略如何增强真菌多糖的抗肿瘤活性，并评估了其在肿瘤辅助功能食品中的应用前景与发展潜力。研究结果可为利用食药用真菌多糖进行精准肿瘤干预，以及天然抗肿瘤功能性膳食产品的开发与产业化转化提供科学依据和技术参考。
1. 引言
近年来，源自天然植物的多糖因其显著的健康益处而成为功能食品领域的研究热点。其生物活性高度依赖于分子量、单糖组成、糖苷键连接模式及高级构象等结构特征，这使得构效关系（SAR）成为该领域的核心共识。同时，生物信息学、机器学习与分子动力学模拟的整合已成功应用于识别天然生物活性成分的关键靶蛋白及结合模式。此外，对多组分食品体系中香气成分相互作用的认识表明，多糖在加工和递送过程中的稳定性与活性可能受基质成分的显著影响。本综述聚焦于五种代表性食药用真菌，即灵芝、虫草、桑黄、茯苓和云芝。它们的结构涵盖高分子量/三股螺旋型、低分子量/无规卷曲型、高分支/富含糖醛酸型以及水不溶性/线型。这些物种同时被中国药食同源名录和美国公认安全（GRAS）认定，属于担子菌门（Basidiomycota）和子囊菌门（Ascomycota），并展现出涵盖免疫调节、直接细胞毒性和肠道菌群调控的互补性抗肿瘤通路。相比之下，尽管香菇多糖和裂褶多糖均为结构均一的β-葡聚糖，但它们无法代表构效关系分析所必需的结构异质性，且其在食品应用中的监管基础相对薄弱。因此，本综述将其排除在比较范围之外。
尽管真菌多糖（FPs）的抗肿瘤研究已取得重大进展，但现有综述大多局限于单一多糖类型或单一递送策略的线性总结。关于结构参数如何定向驱动特定抗肿瘤通路，以及机制差异如何影响递送策略兼容性的系统框架尚未建立。国内外学者已发表大量关于真菌多糖的综述，如Chen等人系统总结了虫草多糖的免疫调节作用，Yang等人综述了灵芝多糖的制备方法及构效关系，Liang等人聚焦于桑黄多糖的抗肿瘤机制，Zhao等人从结构、靶点和信号通路角度构建了食用真菌多糖的构效关系框架。然而，上述综述均局限于单一真菌物种或单一分析维度，缺乏对多糖结构差异如何定向驱动抗肿瘤通路选择的比较分析。此外，它们尚未建立结构与递送策略之间的匹配逻辑，也未将食品加工单元操作对多糖生物活性的影响纳入构效关系框架。尽管仿生材料和纳米酶等新兴技术近期已改善抗肿瘤疗效，但对其在多糖领域适用性的系统评估仍然缺乏。然而，一个更基本且紧迫的科学问题是，如何基于五种代表性食药用真菌多糖的差异化理化特性，设计和定制差异化的递送策略，以克服口服生物利用度低和肿瘤靶向性不足等常见瓶颈。此外，食品加工单元操作、膳食基质和口服消化环境对多糖结构与活性的影响，与注射用药物递送策略存在根本性差异，相关研究仍严重不足。因此，本综述以功能食品应用为导向，将关键结构差异与抗肿瘤通路、抗肿瘤机制及递送策略兼容性直接关联，阐明五种食药用真菌多糖的结构差异如何定向驱动其抗肿瘤通路选择，并据此优化递送策略匹配性，揭示递送策略增强各多糖抗肿瘤活性的机制与规律。本工作弥补了现有综述在食品加工兼容性分析和口服递送策略系统整合方面的不足，旨在为真菌多糖在肿瘤辅助治疗和功能食品中的精准应用提供理论基础。
2. 真菌多糖概述
2.1. 提取与纯化技术
真菌多糖（FPs）是真菌细胞壁的主要结构成分，占干重的50–90%，具有复杂的分支结构和多样的生物活性。与植物多糖和细菌多糖相比，其独特的化学结构——β-葡聚糖——是其广泛药理作用（尤其是抗肿瘤活性）的分子基础。提取和纯化方法直接影响真菌多糖的得率、结构完整性和生物活性。传统热水提取和酸/碱提取操作简单，但耗时且通常产率较低。现代辅助提取技术，如超声和微波，通过空化效应或热效应破坏细胞壁，从而显著缩短提取时间并提高得率。例如，超声-微波辅助提取可将银耳多糖的得率从15.42%（热水提取）提高至50.16%。微波辅助酶解提取可使猴头菇多糖的得率比单独酶解提高约40%。此外，超声提取的灵芝多糖比热水提取的具有更优的抗氧化活性。酶解提取利用纤维素酶、果胶酶等特异性酶在温和条件下降解细胞壁成分，不破坏多糖结构，但酶制剂成本仍较高。微生物发酵利用微生物原位产酶，成本显著低于商业酶法。例如，植物乳杆菌和酿酒酵母共发酵可将山药多糖的分子量从124.774 kDa降至34.111 kDa，并显著增强其免疫调节活性。单独使用酿酒酵母发酵可将分子量降至20.384 kDa并提高抗氧化活性。植物乳杆菌发酵可改变单糖摩尔比，从而在不影响蛋白质和多酚含量的情况下增强抗炎活性。新型溶剂体系，如天然低共熔溶剂，可实现多糖的选择性提取。粗提物中的杂质通常通过Sevag法去除。磁性纳米材料辅助脱蛋白作为一种环境友好方法，也表现出高效率和高重现性。通过柱色谱分离纯化后，可获得均一多糖用于结构解析和生物活性研究。不同提取方法对分子量和分支度的影响直接改变了多糖后续的抗肿瘤活性。在功能食品加工中应特别关注这种过程-结构-活性级联关系。为保持从工艺源头到最终产品的质量一致性，迫切需要建立涵盖提取、纯化、批次间一致性评价和安全验证的全链条标准化方案。
2.2. 理化性质
真菌多糖的理化性质，特别是分子量、链构象和单糖组成，直接决定其生物活性。真菌多糖通常由多种单糖组成。以β-葡聚糖为例，其主链由β-1,3-D-葡萄糖残基组成，并带有β-1,6-D-葡萄糖分支。这一独特结构是其被先天免疫系统识别并产生免疫调节作用的基础。β-葡聚糖在溶液中形成的三股螺旋构象对其与免疫受体树突状细胞相关C型凝集素-1（Dectin-1）的高亲和力结合至关重要。具体而言，三股螺旋构象通过其疏水表面和周期性排列的羟基，以多位点氢键和疏水相互作用与Dectin-1的C型凝集素样结构域（CRD）结合，亲和常数可达10??–10?? M甚至更低。这种结合激活脾酪氨酸激酶/胱天蛋白酶募集域蛋白9（Syk/CARD9）信号级联，随后启动核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。分支度也影响与Dectin-1和Toll样受体4（TLR4）的结合亲和力。分支比在0.2至0.33之间的β-葡聚糖通常表现出最佳的免疫调节活性。高分支密度，如桑黄多糖，可诱导受体聚集并增强肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-12（IL-12）等下游炎症细胞因子的释放。然而，三股螺旋构象是否为免疫学活性的绝对先决条件仍存在争议。对于线性β-1,3-D-葡聚糖，三股螺旋构象表现出较弱的抗肿瘤活性，而螺旋解旋后活性增强。尽管裂褶多糖的两种构象均可抑制肿瘤，但其免疫药理效应呈相反趋势，表明构象依赖性活性随测定体系不同而变化。因此，三股螺旋构象应被视为增强Dectin-1亲和力的重要因素而非绝对要求，其贡献受分子量、分支度等因素调节。除上述构象贡献外，分子量本身与抗肿瘤活性呈非线性关系，存在最佳功能范围。高分子量（>100 kDa）可激活膜受体信号，而低分子量（<10 kDa）可进入细胞核调节转录因子，两种机制可协同作用。因此，最佳分子量应根据具体通路和应用背景确定，而非单一固定值。这些理化基础是后文讨论的机制差异的基础。值得注意的是，硫酸化、乙酰化等化学修饰可显著增强多糖的抗肿瘤活性。
2.3. 分类标准
来源不同、结构各异的真菌多糖在生物活性和应用方面存在显著差异。因此，有必要从多个维度对其进行系统分类。本节从真菌来源、化学结构和存在位置三个角度阐述分类标准，然后重点分析五种代表性食药用真菌多糖的共同结构特征和性质，并在此基础上构建这五种多糖的结构-功能框架（表1和图1）。
2.3.1. 基于真菌来源的分类
基于生物学分类和食品安全考虑，真菌多糖来源可分为药用真菌、食用真菌，以及担子菌门和子囊菌门。食用真菌多糖以其营养和促进健康的功能而闻名，常被用作功能性食品配料。相比之下，药用真菌多糖因其明确的药理活性而被广泛用于传统医学和现代药物开发。事实上，许多真菌兼具食用和药用价值，因此被称为“药食同源”真菌，如灵芝、虫草属、桑黄属、茯苓和云芝。担子菌门的细胞壁富含β-1,3-D-葡聚糖，例如灵芝、云芝和桑黄属。子囊菌门的代表包括冬虫夏草和蛹虫草，其多糖结构通常含有半乳甘露聚糖等特征成分。
2.3.2. 基于化学结构的分类
根据单糖组成、糖苷键连接模式以及是否存在蛋白质部分，真菌多糖可分为葡聚糖、杂多糖和糖蛋白复合物。葡聚糖是最重要的真菌多糖类别，特别是β-葡聚糖。其主链通常由β-1,3-D-葡萄糖残基组成，侧链通过β-1,6-糖苷键连接。此外，α-葡聚糖也作为能量储存物质存在。杂多糖由两种或更多种不同的单糖组成，如半乳甘露聚糖和阿拉伯半乳聚糖。其复杂结构赋予真菌多糖多样化的生物活性。许多真菌多糖与蛋白质共价连接，形成多糖-蛋白质复合物。这些复合物通常表现出更强的生物活性，其蛋白质部分可能增强免疫调节和抗肿瘤作用。
2.3.3. 基于细胞定位的分类
根据多糖在真菌细胞内的定位及获取方式，可将其分为细胞壁多糖、胞外多糖和胞内多糖。细胞壁多糖是真菌多糖最主要的存在形式，构成细胞壁的结构框架。其主要成分包括β-葡聚糖、几丁质、半乳甘露聚糖等，是宿主免疫系统的第一道防线。胞外多糖是真菌主动分泌到周围环境中的多糖，可通过发酵技术实现大规模生产。这些胞外多糖通常表现出免疫调节、抗氧化和抗肿瘤活性。相比之下，胞内多糖位于菌丝体或子实体细胞内，包括储存多糖和功能性多糖。
2.4. 药理活性
五种真菌多糖均表现出广谱的药理活性（表2）。其中，免疫调节和抗肿瘤作用研究最为广泛，也是本综述的核心焦点。此外，还有抗氧化和抗衰老、肠道菌群调节和代谢疾病改善、肠道屏障保护和抗炎、保肝、降血糖和降血脂、神经保护、抗病毒、抗凝血以及促进伤口愈合等活性报道。这些真菌已被确认为生物反应调节剂，充分展示了其作为多功能天然产物的巨大开发应用潜力。真菌多糖在功能食品领域具有广阔的应用前景。其水溶性、热稳定性和生物相容性使其适用于乳制品和饮料等产品体系。灵芝和茯苓等在中国被列为药食同源真菌，并在美国获得GRAS认定，为其作为功能性食品配料的商业化提供了监管优势。然而，加工单元操作（如温度、pH和均质压力）对多糖结构稳定性和抗肿瘤活性的影响，仍是未来应用研究中需要关注的重要问题。
2.5. 抗肿瘤优势与差异化应用
2.5.1. 从结构特征到抗肿瘤机制
肿瘤的核心特征包括无限增殖、免疫逃逸以及侵袭和转移。尽管常规化疗和放疗能杀死肿瘤细胞，但常伴有严重的毒副作用且易产生耐药性。五种真菌多糖的结构特征直接决定了它们对先天免疫受体的亲和力，从而赋予其独特的抗肿瘤优势。如前所述，三股螺旋构象、分支度和分子量等结构参数构成了真菌多糖与模式识别受体相互作用的理化基础，是决定其抗肿瘤机制和效力差异的内在驱动因素。五种多糖在分支度、分子量、水溶性和高级构象四个维度上的差异，显著影响了它们与免疫受体及靶细胞的相互作用模式，从而导致机制差异。
具体而言，桑黄多糖凭借其高分支密度和丰富的糖醛酸侧链，可通过多价结合模式更有效地激活巨噬细胞和树突状细胞中的NF-κB和MAPK信号轴，表现出突出的免疫刺激效力。相比之下，茯苓多糖具有高度有序的线性主链和极差的水溶性，难以直接跨膜或占据膜受体。其免疫调节活性更多依赖于到达结肠后被肠道菌群发酵和代谢转化，属于间接途径。云芝多糖，尤其是多糖-K/多糖-肽（PSK/PSP）组分，与蛋白肽共价结合。其蛋白质部分提供了额外的RGD样识别序列，因此在诱导M2向M1巨噬细胞复极化方面比其他四种多糖具有更高的效率。虫草多糖的低分子量组分更易穿透细胞膜，直接作用于核周期蛋白调节因子以实现直接增殖抑制。相比之下，灵芝多糖等高分子量多糖主要通过占据膜受体启动信号级联，从而间接调节免疫反应。
2.5.2. 共同抗肿瘤优势
基于上述结构基础，五种真菌多糖具有三个共同抗肿瘤优势：（1）低毒性和高安全性。与传统化疗药物不同，五种真菌多糖在有效剂量下不会引起显著的体重减轻或器官损伤。这为其作为长期膳食补充剂或功能性食品配料提供了关键的安全基础，并得到中国药食同源名录和美国GRAS认定的监管支持。（2）增强抗肿瘤免疫。五种多糖均可通过激活巨噬细胞、树突状细胞、分化簇8（CD8?）T细胞和T辅助1（Th1）细胞来逆转免疫抑制性肿瘤微环境。（3）放化疗协同减毒增效。临床前研究表明，将五种多糖与化疗或靶向药物联用可增强抗肿瘤疗效并降低毒副作用。在临床层面，云芝多糖PSK已在日本等国被批准作为胃癌和结直肠癌的化疗辅助用药。
2.5.3. 差异化抗肿瘤应用
五种真菌多糖对不同肿瘤类型表现出差异化疗效（表3），为个体化应用提供了理论依据。虫草多糖在肝细胞癌和肺癌模型中效果尤为突出。灵芝多糖对肝细胞癌、结直肠癌、肺癌和乳腺癌等多种癌症有效。茯苓多糖对结直肠癌和肝细胞癌表现出良好效果。桑黄多糖在结肠癌、乳腺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胶质瘤等多种模型中显示出抑制作用。其中，云芝多糖可抑制结直肠癌进展，并对乳腺癌表现出显著疗效，且临床证据最为充分。
2.6. 功能食品开发现状
基于五种真菌多糖的免疫调节和抗肿瘤活性，国内外已开发出多种功能食品和膳食补充剂。灵芝多糖商业化程度最高，产品包括速溶片、破壁孢子粉、孢子油、咖啡和压片糖果等。云芝多糖PSK已被纳入功能性食品配料体系。茯苓多糖凭借其良好的水化和凝胶特性，常被用作食品质构改良剂和传统药膳配料。然而，现有产品大多停留在粗多糖粉末或简单提取物阶段，缺乏基于构效关系的精准加工和活性保持技术。产品同质化严重，抗肿瘤功效的临床验证极为有限。
在口服应用中，真菌多糖面临食品基质兼容性和感官品质等实际挑战。风味方面，β-环糊精可通过包合作用掩蔽灵芝三萜的苦味，而多糖-多酚复合物可通过改变风味释放动力学来改善感官特性。质构改良方面，多糖与淀粉基质的相互作用可调节食品质构，与大豆分离蛋白的非共价复合可构建稳定的乳液体系。均质、杀菌和干燥等单元操作对多糖构象的破坏效应仍需定量评估。
在工业化复合改性技术方面，微胶囊化（以麦芽糊精/阿拉伯胶为壁材）可将灵芝提取物的苦味感知阈值降低40–60%，而环糊精包合技术对灵芝三萜的包合率可达85%以上。在具体食品应用层面，五种多糖已在多种基质中得到验证：在发酵乳制品中，茯苓多糖促进双歧杆菌增殖和短链脂肪酸（SCFAs）产生；在低糖烘焙食品中，云芝β-葡聚糖可作为膳食纤维强化剂；在凝胶型功能食品中，桑黄多糖-壳聚糖海绵表现出良好的细胞相容性；在风味掩蔽方面，虫草多糖-芝麻油纳米乳液可提高递送稳定性；在饮料基质中，灵芝多糖-硒纳米颗粒在pH 6-8条件下可稳定≥28天。
2.7. 食品加工对结构和抗肿瘤活性的影响
功能食品加工中的各种物理和化学处理对多糖的结构、构象和生物活性有显著影响。热处理可导致三股螺旋解旋并降低Dectin-1亲和力，富含糖醛酸侧链的桑黄多糖比线性的茯苓多糖表现出更好的热稳定性。高压均质和超声处理的剪切和空化效应可降低分子量；适度降解可能增强活性，而过度降解则导致关键结构域丢失。喷雾干燥温度和雾化压力影响多糖的聚集状态和溶解度，而微波真空干燥可最大程度地减少热诱导的构象破坏。酸性条件催化糖苷键水解（特别是β-1,4-键），而碱性条件可能诱导降解或美拉德反应。多糖与蛋白质、脂质等组分的相互作用可改变其溶液构象和生物可及性。目前，关于上述加工单元操作对五种真菌多糖抗肿瘤活性影响的定量研究极为匮乏，迫切需要建立“加工参数-结构指纹-活性效力”关联数据库。
2.8. 结构-加工-生物活性关联框架
五种食药用真菌多糖的构效关系可从三个维度系统构建。结构基础：分子量决定作用方式；三股螺旋增强Dectin-1亲和力；分支度调节免疫刺激效力；糖蛋白复合物提供额外识别位点；水溶性决定直接或菌群介导途径。加工响应：五种多糖对热、pH、剪切和干燥等加工单元操作的敏感性存在显著差异。例如，三股螺旋型多糖（来自灵芝和云芝）对高温敏感；高分支/富含糖醛酸型（来自桑黄）具有较高的热稳定性；水不溶性/线型（来自茯苓）耐热性好，但需要增溶处理；低分子量型（来自虫草）对热最敏感。生物活性：加工引起的分子量降低、构象解旋和分支丢失直接改变多糖与免疫受体的结合模式和亲和力，从而影响抗肿瘤效力。这种结构-加工-活性的级联关联框架构成了真菌多糖类功能食品精准加工的理论核心。
本节系统总结了五种真菌多糖的药用价值、抗肿瘤优势、差异化适应肿瘤类型及加工效应。五种多糖均具有免疫增强特性和低毒性，但其作用机制存在差异：云芝PSK的临床证据最充分（胃癌辅助治疗），虫草多糖在肝细胞癌中表现出最高的肿瘤抑制率（45.70%），而桑黄、灵芝和茯苓各有特色。提取和加工条件（热、剪切、pH）可改变多糖构象和分子量，从而影响抗肿瘤活性。未来应根据肿瘤类型和免疫状态选择最合适的多糖，并建立加工-活性保持策略。上述结构-加工-生物活性级联关系为口服制剂的设计提供了多糖原料层面的基础理解。
3. 抗肿瘤递送策略
尽管上述五种真菌多糖表现出显著的抗肿瘤功效，但其溶解性差和生物利用度低阻碍了临床转化。由于高分子量和亲水特性，真菌多糖的口服吸收极低，因此需要递送策略来穿透肠道黏膜屏障。为克服这些障碍，研究人员开发了各种药物递送策略。本节重点介绍真菌多糖通过四类新型递送策略在抗肿瘤治疗中的应用进展：基于纳米颗粒的递送策略、水凝胶递送策略、仿生递送策略以及免疫调节佐剂和功能食品平台。这些系统由五种代表性食药用真菌多糖——灵芝、虫草、桑黄、茯苓和云芝多糖构建（图2）。在以下四类递送策略中，自组装纳米颗粒、水凝胶载体和免疫调节佐剂平台中的某些系统具有转化为口服功能食品的潜力。相比之下，无机纳米颗粒和仿生载体主要适用于注射给药研究场景，不应作为口服功能食品载体的优先参考模型。食品级口服载体与注射用纳米载体的核心区分标准包括：原料合规性——食品级载体的所有成分必须列入GB 2760或FDA食品添加剂列表；加工成本——食品级载体必须满足大规模生产的经济可行性要求；口服消化稳定性——食品级载体必须在模拟胃肠消化（模拟胃液/模拟肠液，SGF/SIF）中保持结构完整性，且其降解产物必须经过食品安全评估。
3.1. 纳米颗粒
纳米颗粒是增强真菌多糖抗肿瘤功效的核心策略之一。基于五种真菌多糖的结构差异，在纳米颗粒制备中需要针对不同多糖采用不同的匹配策略。虫草来源的硒纳米颗粒（GSP-1a-SeNPs）通过激活Nrf2-Keap1通路调节免疫微环境。桑黄多糖稳定的SVL-3-SeNPs对MCF-7乳腺癌细胞表现出显著的细胞毒性。灵芝孢子多糖（GLSP）稳定的纳米颗粒通过激活GSH-GPX4通路靶向铁死亡。桑黄多糖合成银纳米颗粒（FSHPs-Ag）的粒径为3-35 nm。茯苓多糖用于稳定金纳米棒（FLP-MPBA-AuNRs），可抑制多种癌细胞的增殖。虫草多糖与10-羟基喜树碱的非共价自组装纳米颗粒（H-W NPs）兼具高稳定性和双重抗肿瘤活性，体内肿瘤抑制率达95.08%。包封秦皮乙素的交联茯苓多糖纳米颗粒（EL@PCP-BDBA NPs）表现出pH响应性药物释放和免疫调节功能。灵芝多糖纳米颗粒（GLPs-NPs）可作为靶向多种癌组织的载体，并能降低化疗相关毒性。由茯苓多糖和蜂窝状氧化锰构建的纳米佐剂（PCP-hMnOx）可增强抗原呈递，促进树突状细胞活化和生发中心形成。灵芝多糖-MnO?纳米酶（GLP-MnO?）具有双模态成像特性，可用于肝纤维化的诊疗。总体而言，纳米颗粒系统显著提高了多糖的稳定性和肿瘤靶向性。然而，其长期毒性和体内代谢行为仍需深入研究。值得注意的是，虫草多糖与10-羟基喜树碱的自组装纳米颗粒以及交联茯苓多糖纳米颗粒具有口服递送潜力。相比之下，无机纳米颗粒主要适用于注射给药，其在功能食品中的应用受到食品添加剂法规和长期口服安全性数据不足的限制。
3.2. 水凝胶
水凝胶可作为局部药物储库，适用于肿瘤术后残腔给药，通过缓释维持局部有效药物浓度，减少全身毒副作用。同时，水凝胶系统的构建原理也为开发具有抗肿瘤辅助活性的功能食品凝胶（如果冻、布丁、酱料）或可食用保鲜涂层提供了技术参考。茯苓碱溶性β-葡聚糖（PCPA）水凝胶（PCPA-Gs）表现出良好的热稳定性。包封大黄酸后，其表现出pH依赖性释放，最小凝胶化浓度为0.4 wt%。由氧化灵芝多糖和羧甲基壳聚糖构建的水凝胶（G-GLP）通过调节巨噬细胞极化和促进血管生成加速伤口修复。该特性有助于改善术后伤口微环境，降低炎症驱动的肿瘤复发风险。由羧甲基茯苓多糖、海藻酸钠和聚丙烯酰胺构建的双网络复合水凝胶（CPS）通过下调早期促炎细胞因子TNF-α和上调血管生成标志物CD31促进组织再生。茯苓β-葡聚糖和单宁酸复合水凝胶（PCG-TA）具有均衡的孔隙率（56.7 ± 3.4%）和溶胀率（705.5 ± 11.3%），兼具温度响应性释放、高抗氧化活性和抗菌功效。抗菌特性有助于预防癌症患者术后感染等并发症，而抗氧化作用可减轻肿瘤微环境中的氧化应激，间接支持抗肿瘤免疫应答的维持。水凝胶系统在抗肿瘤领域的核心优势在于局部缓释和术后复发预防。将真菌多糖与生物相容性材料结合是改善水凝胶力学性能和生物活性的有效策略。在食品应用中，茯苓碱溶性β-葡聚糖具有内在凝胶化能力，可直接用作食品凝胶基质（如果冻和布丁）。与注射用水凝胶不同，食品级水凝胶必须在原料、添加剂和微生物限量方面符合国家食品安全标准，同时还需兼顾口感和感官品质。
3.3. 仿生递送
仿生递送策略利用细胞膜和外泌体等天然生物结构的靶向性和兼容性优势。然而，在大规模食品生产层面，仿生载体面临不可逾越的障碍：外泌体/细胞膜的分离纯化成本极高，缺乏食品级层面的成本竞争力。此外，生物材料（细胞膜、外泌体）在现行食品法规中尚无既定的安全评价标准或批准途径。口服后，仿生载体在胃肠道中稳定性差，无法保持其膜结构的靶向功能。因此，不建议将该策略作为食品应用的优先方向。巨噬细胞质膜包被的硒化茯苓多糖纳米颗粒（PPS-Se@M-NPs）可实现70.07% ± 3.06%的包封率和1.27% ± 0.11%的载药量，具有炎症趋化靶向性。灵芝多糖与低pH培养基重编程的CT26肿瘤细胞来源外泌体共价偶联（GLP@LTEV）可显著抑制皮下肿瘤生长和肺转移。以阳离子聚合物/脂质核心为模板，通过调节灵芝多糖的表面修饰密度构建了病毒模拟杂合纳米颗粒（GHNP）。这些纳米颗粒在树突状细胞中的抗原摄取量增加79倍，在巨噬细胞中增加25倍。
3.4. 免疫调节佐剂和功能食品平台
真菌多糖可作为天然免疫佐剂增强抗肿瘤免疫应答。负载茯苓多糖的铝佐剂Pickering乳液（PCP-Al-Pickering）粒径约2389 nm，表面带正电荷，可促进树突状细胞活化，诱导强效抗体应答以及CD4?/CD8? T细胞激活。茯苓多糖功能化氧化石墨烯纳米片（nsGO/PCP/OVA）尺寸约120-150 nm，可作为抗原/佐剂一体化纳米复合物，同时诱导Th1和Th2应答。云芝多糖PSP被广泛用作癌症疫苗的佐剂，以改善化疗后患者的免疫功能。真菌多糖作为疫苗佐剂具有天然来源、高安全性和强免疫调节活性等优势。该平台最具转化为食品和口服制剂的潜力，尽管其抗肿瘤效力相对温和，更适合预防和辅助治疗场景。
3.5. 四种递送策略的比较分析
对四种递送策略的综合比较揭示了它们各自的优势和局限性：纳米颗粒系统技术最成熟且兼容多模式治疗，但长期毒性需进一步评估；水凝胶具有良好的缓释性和生物相容性，但缺乏靶向性；仿生系统在靶向性和免疫兼容性方面表现出色，但制备复杂且放大困难；免疫调节佐剂平台最有希望实现口服食品转化，但效力相对温和，适合预防和辅助治疗场景。
基于多糖结构特征，递送匹配原则可总结如下：高分子量/三股螺旋型多糖（来自灵芝和云芝）应优先考虑构象完整性，首选纳米颗粒包封或原位水凝胶递送；水不溶性多糖（来自茯苓）需要进行化学修饰增溶或直接利用其碱溶性部分构建水凝胶；低分子量多糖（来自虫草）适合自组装或金属纳米颗粒负载以协同增强核调节效应；高分支/富含糖醛酸型多糖（来自桑黄）凭借其多价识别和免疫刺激优势，与纳米颗粒稳定化和免疫佐剂平台兼容。此外，递送策略的选择应考虑靶向肿瘤的生物学行为：术后复发风险高的实体瘤更适合水凝胶局部缓释，而转移性肿瘤则需要通过仿生系统或主动靶向纳米颗粒进行全身递送。这些匹配原则为真菌多糖递送策略的合理设计提供了可操作的理论框架。
4. 抗肿瘤机制
前文已描述了五种真菌多糖的抗肿瘤功效和药物递送策略。然而，其治疗效果被广泛认为依赖于复杂的分子机制，尽管许多报道通路的精确体内相关性和因果关系有待进一步验证。不同多糖的抗肿瘤效力差异很大。例如，虫草多糖在H22荷瘤小鼠模型中的肿瘤抑制率达45.70%，而云芝多糖对乳腺癌细胞的半数抑制浓度（IC??）低至100 μg/mL。本节综述的抗肿瘤机制构成了真菌多糖作为功能性食品配料发挥生理作用的分子基础，为口服干预中的靶点选择和制剂设计提供了理论依据。然而，相当一部分生物活性研究使用粗多糖进行，可能含有蛋白质、多酚甚至内毒素等杂质——这些杂质本身具有免疫调节或细胞毒作用。即使选择经柱色谱纯化的均一多糖组分，分子量仍存在一定程度的多分散性；事实上，同一来源多糖的报道分子量在不同研究中可相差数十倍，直接影响其与Dectin-1和TLR4等受体的亲和力以及下游信号通路的激活阈值。此外，硫酸化、羧甲基化和硒化等化学修饰可改变多糖的电荷密度和溶液构象，但也可能引入新的结构异质性。因此，观察到的活性差异可能反映杂质干扰或批次间差异，而化学修饰的取代异质性进一步使机制解读复杂化。未来研究应在方法学部分明确报告多糖纯度（%）、分子量分散度以及残留蛋白/酚类含量。研究人员从六个相互关联的方面系统阐明五种真菌多糖的抗肿瘤机制：细胞周期阻滞、抑制肿瘤侵袭与转移、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤免疫重塑、肠道菌群稳态调节以及抗炎和抗氧化效应（图3）。
4.1. 细胞周期阻滞与肿瘤增殖抑制
阻滞肿瘤细胞周期并抑制肿瘤细胞无限增殖是真菌多糖发挥直接抗肿瘤作用的核心机制之一。该生物学效应与其理化性质高度相关，其中分子量是决定多糖作用方式和靶向通路的关键因素。低分子量组分，如虫草多糖（约3 kDa），更易穿透细胞膜并直接作用于核周期蛋白调节因子。相比之下，高分子量多糖，如灵芝多糖（>100 kDa），主要通过占据膜表面受体启动信号级联，从而间接影响细胞周期进程。多种典型真菌多糖可通过调节细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和关键信号通路实现特异性肿瘤细胞周期阻滞。体外研究表明，虫草多糖可诱导HepG2细胞G1期阻滞，该效应归因于该特定模型中MAPK/NF-κB通路的调节。GLSP已被证明可诱导S180、Lewis肺癌、H22肝癌和C26结肠癌细胞周期阻滞，这被认为有助于其在体内抑制肿瘤生长。在口腔鳞状细胞癌中，灵芝多糖抑制球体形成和克隆形成能力，并降低癌症干细胞特性。茯苓多糖通过上调p21和下调CDK2/CDK4/CDK6诱导细胞周期阻滞。羧甲基茯苓多糖通过调节Notch信号通路抑制肿瘤细胞增殖。桑黄多糖通过调节细胞周期蛋白和CDK表达诱导HepG2细胞S期阻滞。在乳腺癌MCF-7细胞中，桑黄多糖通过p53通路抑制细胞增殖。云芝多糖通过下调表皮生长因子受体（EGFR）和程序性死亡配体1（PD-L1）表达诱导结直肠癌HCT116和HT29细胞周期阻滞。云芝多糖CVPW-1通过TLR4通路激活免疫细胞，间接抑制肿瘤细胞增殖。导致体外和体内结果差异的潜在混杂因素包括血清蛋白的非特异性吸附、多糖被消化酶和肠道菌群降解，以及肿瘤微环境中免疫细胞-肿瘤细胞串扰对细胞周期阻滞效应的补偿。因此，在将体外发现外推至体内时应使用谨慎措辞。
4.2. 抑制肿瘤侵袭与转移
抑制肿瘤细胞迁移、侵袭和上皮间质转化（EMT）是真菌多糖阻断恶性肿瘤进展和远处转移的关键机制之一。该抗肿瘤效应高度依赖于真菌多糖的糖蛋白复合物结构和高级空间构象，表现出明确的构效关系。首先，糖蛋白复合物中的蛋白质部分可发挥竞争性拮抗作用。例如，云芝多糖PSK/PSP中存在的RGD样序列可特异性结合肿瘤细胞上的整合素受体，阻断肿瘤细胞与细胞外基质的粘附，从而从源头上抑制肿瘤侵袭的启动。其次，多糖的特征性三股螺旋构象可靶向结合TLR4等细胞膜受体，阻断FAK信号通路激活。这随后下调基质金属蛋白酶（MMP）家族的表达，减少细胞外基质降解，抑制肿瘤细胞浸润和转移。第三，高分支多糖具有显著的空间位阻效应，可物理屏蔽肿瘤细胞表面的E-钙粘蛋白等粘附分子，有效抑制恶性EMT进程，遏制肿瘤细胞迁移能力。多种真菌多糖可通过调节基质金属蛋白酶、血管生成和关键信号通路实现多维度的肿瘤转移和侵袭抑制。虫草多糖已被证明在体外抑制Lewis肺癌细胞的迁移和侵袭，并下调MMP-2/9表达。在H22肝癌模型中，虫草多糖通过调节免疫功能抑制肿瘤转移。灵芝多糖下调MMP-2/9和VEGF表达，从而抑制肿瘤血管生成和侵袭。茯苓多糖抑制肝癌SMMC-7721细胞的迁移和侵袭，并下调MMP-2/9。桑黄多糖抑制乳腺癌MCF-7细胞的迁移和侵袭，并下调MMP表达。此外，SVP-1通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和大鼠肉瘤病毒/快速加速纤维肉瘤/细胞外信号调节激酶RAS/RAF/ERK通路减少肿瘤血管生成和转移。云芝多糖抑制结直肠癌、乳腺癌和肺癌细胞的侵袭。此外，9-KODE甲酯通过抑制p38 MAPK通路减少TNF-α诱导的MMP-3产生，从而降低肿瘤细胞侵袭能力。目前大多数证据来自Transwell划痕实验和体外迁移侵袭模型，仅再现了转移过程的单一步骤。但体内转移
