《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：SMC1A drives radioresistance in lung squamous cell carcinoma through the ILF2/RNF2 axis
编辑推荐：
•ILF2-KD 导致放疗后 DNA 损伤积累和 LUSC 的放射敏感性。•RNA 结合蛋白 ILF2 提高 RNF2 mRNA 稳定性。•通过 DNA 损伤通路恢复 RNF2 赋予 LUSC 细胞抗性。•转录因子 SMC1 A 富集于 ILF2 启动子并激活其表达。•SMC
- •
ILF2-KD 导致放疗后 DNA 损伤积累和 LUSC 的放射敏感性。
- •
RNA 结合蛋白 ILF2 提高 RNF2 mRNA 稳定性。
- •
通过 DNA 损伤通路恢复 RNF2 赋予 LUSC 细胞抗性。
- •
转录因子 SMC1 A 富集于 ILF2 启动子并激活其表达。
- •
SMC1 A/ILF2/RNF2 防止 LUSC 中 DNA 损伤积累以诱导复发。
引言
肺鳞状细胞癌（LUSC）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚群，其特征为鳞状外观，主要起源于支气管基底细胞 [1]。放疗（RT）是诊断 NSCLC 患者的主要治疗模式，通常与其他治疗模式相结合，包括手术干预、化疗、免疫治疗和靶向治疗 [2]。放射抗性是鳞状细胞癌治疗管理中的一个重大障碍 [3]。超过肿瘤细胞 DNA 修复能力的剧烈 DNA 损伤将导致细胞死亡 [4]。然而，一些肿瘤可以通过激活针对辐射诱导 DNA 断裂的保护机制变得具有放射抗性 [5]。因此，鉴定新型生物标志物以及开发增强 DNA 修复的策略有可能优化 RT 的疗效和 LUSC 患者的预后。
早在 1992 年，一种细胞 DNA 结合蛋白被分离出来，被命名为白介素增强子结合因子（ILF），它结合于 HIV-1 LTR 和 IL2 启动子中的嘌呤富集调控基序 [6]。有趣的是，ILF2（也称为活化 T 细胞核因子 45 kDa）已被单细胞 RNA 测序（RNA-Seq）鉴定为乳腺癌脑转移的主要参与者 [7]。必须指出的是，ILF2 的诱导性耗竭显著增强了顺铂的治疗疗效，并逆转了人食管癌中尼古丁诱导的化疗耐药性 [8]。尽管有证据表明 ILF2 可能诱导 SCLC 肿瘤的发展 [9]，但其在 NSCLC 中，特别是 LUSC 中的功能尚未阐明。我们的初步 RNA-seq 和 GEO 数据集挖掘也表明 ILF2 与 LUSC 进展和放疗后复发密切相关，且环指蛋白 2（RNF2）是受 ILF2 调控的下游 mRNA。我们之前的研究表明，RNF2 过表达通过诱导 DNA 损伤修复赋予 LUSC 细胞放射抗性 [10]。在此，我们试图确定 ILF2 是否为调控 RNF2 表达的上游 RNA 结合蛋白（RBP）及其详细机制。
染色质结构维持蛋白（SMCs）属于参与多种 DNA 事务的大型环状复合物家族，其中 SMC1A 作为该组的独特成员，参与基因转录和 DNA 损伤修复通路的调节 [11]。因此，发现 SMC1A 敲低通过降低集落形成能力和减少残余 γ-H2AX 焦点数量使前列腺癌细胞对 RT 敏感并不令人惊讶 [12]。然而，关于其在 LUSC 中功能作用的证据很少。在本研究中，我们调查了 SMC1A/ILF2/RNF2 在 LUSC 放射抗性中的作用。我们的发现强调 SMC1A 诱导 ILF2 转录以维持 RNF2 mRNA 稳定性，从而驱动 LUSC 的放射抗性。
部分摘要
患者与样本
2020 年 12 月至 2023 年 8 月间经手术病理确诊为 LUSC 的患者（n = 104）被纳入本研究。对上述患者进行放疗后的随访工作，并详细记录放疗后疾病是否复发。随访期为 24 个月。随访结果显示 42 例患者无复发，62 例患者有复发。患者的临床数据，包括性别、年龄、TNM 分期、临床分期，
ILF2 在放疗后复发性 LUSC 肿瘤和放疗耐药细胞模型中高表达
讨论
LUSC 与高死亡率相关，由于放射抗性，RT 只能提供姑息治疗 [16], [17]。在本研究中，确定了 ILF2/RNF2 轴作为 LUSC 放射抗性的驱动因素，由转录因子 SMC1A 诱导（图 10）。
在来自 GSE84784 数据集和我们 RNA-seq 结果的 DEGs 的 10 个交叉基因中，我们注意到 ILF2 和 HNRNPA3 之间的相互作用，这与之前在三阴性乳腺癌中的一项研究部分一致，其中 ILF2
CRediT 作者贡献声明
Yaning Gong: 概念化，方法学，初稿撰写。Jiangwei Yuan: 正式分析，项目管理。Chao Jiang: 方法学，可视化，正式分析。Zhongfei Jia: 方法学，可视化，正式分析。Yuan Wang: 软件，数据整理，监督。Changjiang Liu: 软件，数据整理，监督。Xiaoqing Hou: 调查，方法学，软件。Jie Yang: 资金获取，项目管理，资源，审阅与编辑。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能会影响本文中报告的工作。
致谢
我们感谢 河北省卫生健康委员会医研企联合创新专项 (No: LH20250162) 的资金支持。
Yaning Gong|Jiangwei Yuan|Chao Jiang|Zhongfei Jia|Yuan Wang|Changjiang Liu|Xiaoqing Hou|Jie Yang
