《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Lipid-Associated Macrophages in Obesity: Immunometabolic Programs and Emerging Therapeutic Implications—A Narrative Review
摘要
肥胖相关的脂肪组织炎症伴随着富含脂质处理、溶酶体及吞噬程序的巨噬细胞群体扩增，这些巨噬细胞通常被称为脂质相关巨噬细胞（lipid-associated macrophages，LAMs）。单细胞和空间研究支持它们在冠状结构（crown-like structures，CLSs）及其他富含脂质的脂肪组织微环境中的聚集，并且在人类中也鉴定出部分保守的LAM样（LAM-like）群体。然而，直接的 functional 证据，尤其是在人类脂肪组织中的证据，仍然有限。实验研究表明，LAMs可能参与脂质隔离、胞葬作用（efferocytosis）、溶酶体加工及炎症调控，尽管其净效应似乎因物种、脂肪库、代谢阶段及实验模型而异。所提出的从适应性脂质缓冲状态向慢性炎症状态的转变，应被视为一种依赖于情境的工作模型，而非已确立的时间序列。本叙述性综述批判性地审视了LAMs的定义方式，区分了直接的脂肪组织LAM证据与从更广泛的巨噬细胞系统中推断出的发现，并在明确的证据层级内整合了脂质代谢、生物能量重塑、炎症信号传导及治疗证据。目前的干预措施主要通过更广泛的巨噬细胞、脂肪组织或全身代谢途径发挥作用，目前尚无选择性的LAM靶向治疗。进一步的转化将需要稳健的人类LAM定义、纵向功能研究、可靠的生物标志物，以及能够在不干扰有益巨噬细胞活性的情况下修饰有害LAM相关功能的策略。
肥胖脂肪组织中巨噬细胞的变化
肥胖脂肪组织免疫微环境的重塑
在肥胖发展过程中，脂肪组织最初经历从适应性脂质储存向应激相关扩张的转变。随着脂肪细胞持续增大，超出局部氧扩散和血管生成的能力，脂肪组织逐渐出现局灶性缺氧和灌注不足。缺氧不仅是肥胖脂肪组织的伴随特征，还可能通过缺氧诱导因子（HIF）依赖性信号，促进脂肪细胞和基质细胞中炎症性、促纤维化及代谢适应不良的基因程序。然而，脂肪组织缺氧在肥胖中是否普遍存在仍存在争议，可能归因于检测方法、脂肪组织血流、脂肪库特征及肥胖严重程度的差异。因此，脂肪组织缺氧更应被理解为一种情境依赖的病理改变。
除缺氧外，营养过剩可增加脂肪细胞中蛋白质折叠和脂质加工的负担，从而诱导内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激并放大炎症反应。研究表明，肥胖脂肪组织中蛋白质稳态失衡和ER应激激活可促进促炎性脂肪因子和趋化因子的表达，同时增强促炎性巨噬细胞的浸润。这些发现提示蛋白质稳态破坏–ER应激–炎症轴可能是肥胖脂肪组织炎症性重塑的重要机制。
脂肪细胞死亡是驱动脂肪组织免疫微环境转化的关键事件。死亡脂肪细胞释放的脂滴、细胞碎片及损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）可诱导巨噬细胞局部聚集和冠状结构（CLSs）形成。由于脂肪细胞体积大且富含脂质，其清除通常需要多个巨噬细胞的协同吞噬，从而导致CLSs的形成，这是肥胖脂肪组织最具特征性的组织学表现之一。
这些应激反应和细胞死亡过程进一步通过趋化因子信号促进免疫细胞募集，其中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）–CCR2轴尤为重要。该通路不仅介导单核细胞向脂肪组织的迁移，还与胰岛素抵抗和脂肪肝等代谢并发症的发展密切相关，因此被视为连接局部脂肪组织炎症与全身代谢功能障碍的重要环节。
巨噬细胞丰度增加与空间再分布
肥胖脂肪组织中脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophages，ATMs）的数量显著增加，这是肥胖相关脂肪炎症最具特征性的组织学特征之一。巨噬细胞构成脂肪组织中的主要免疫细胞群体，在肥胖过程中其丰度和表型多样性显著增加，与组织炎症和代谢功能障碍同步。值得注意的是，由于定量方法、脂肪库位置和肥胖模型的差异，不同研究报道的巨噬细胞比例有所不同，但巨噬细胞丰度大幅增加的整体趋势高度一致。
随着空间成像和定量方法的发展，肥胖不仅改变ATMs的数量，还改变其空间分布。在瘦素正常脂肪组织中，巨噬细胞通常分散于间质空间，而在肥胖状态下，它们逐渐聚集在死亡或濒死脂肪细胞周围，形成特征性的CLSs。ATM丰度的增加主要来源于两个途径：循环单核细胞的募集和组织驻留巨噬细胞的局部增殖。这两种机制可能在肥胖的不同阶段共存，并受局部微环境信号的调控。
功能重编程与代谢性炎症
肥胖相关的脂肪组织炎症具有低度、慢性且与代谢耦合的特点。在肥胖进展过程中，ATMs与其他免疫细胞持续产生促炎介质并与脂肪细胞相互作用，形成自我放大的炎症环路。早期研究确立了慢性脂肪组织炎症与胰岛素抵抗之间的因果关系，而近期工作表明这一过程由多种炎症和代谢通路的相互作用驱动，并深受局部脂质负荷和组织重塑状态的影响。巨噬细胞既可促进代谢性炎症，也可参与炎症消退和组织稳态恢复，因此肥胖相关巨噬细胞功能不应被解读为统一致病性的。
在传统表型框架内，肥胖中的ATMs常被描述为从M2样向M1样状态转变，以TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）相关通路的上调为特征。通过这些变化，ATMs通过干扰胰岛素信号传导的关键节点（包括IRS-1和AKT）促进全身胰岛素抵抗。然而，越来越多的证据表明，肥胖ATMs不能完全等同于经典脂多糖（LPS）诱导的M1巨噬细胞。近期单细胞研究进一步表明，ATM活化包含多种情境依赖状态，不能简化为二元M1/M2模型。
代谢活化巨噬细胞（metabolically activated macrophages，MMe）与LAMs是相关但不等同的概念。MMe描述的是由营养过剩、葡萄糖、胰岛素和脂肪酸诱导的更广泛的实验和概念活化框架，以混合的炎症和代谢特征为特征。相比之下，脂肪组织LAMs通过趋同的分子和空间证据来鉴定，包括脂质处理和溶酶体转录程序、支持性蛋白标志物以及冠状结构或其他富含脂质重塑微环境中的富集。因此，单独的MMe表型不足以确立LAM身份。一些肥胖相关ATM表现出MMe和LAM相关特征的重叠，包括脂质摄取、溶酶体活性、脂滴处理和炎症信号传导，但这种重叠是部分且情境依赖的。
脂质相关巨噬细胞的发现与特征
LAMs的发现
单细胞转录组研究确立了脂肪组织LAMs的概念。Jaitin及其同事在肥胖小鼠脂肪组织中鉴定出一个TREM2相关的巨噬细胞群体，该群体在人类样本中显示出部分保守的转录程序。基于脂质摄取、脂质分解代谢和溶酶体功能相关基因（包括LPL、LIPA、CD36、CTSB、CTSL、FABP4和FABP5）的协调富集，该群体被命名为LAMs。这些数据定义了脂质处理和溶酶体程序，并提名TREM2作为重要的LAM相关节点，但并未确立独特的谱系或单一标志物定义。
随后的流式细胞术和免疫荧光研究提供了蛋白质水平和空间上的补充支持，证实CD9+CD63+巨噬细胞在肥胖脂肪组织和冠状结构富集微环境中富集。TREM2和CD9的共表达进一步将转录组鉴定与蛋白质标志物验证和空间定位联系起来。这些发现共同支持一个可重复的LAM相关巨噬细胞群体或状态的存在，但标志物表达本身并不能确立跨物种或跨研究的完全功能等价性。
来自空间转录组学和组织成像研究的进一步证据表明，LAMs在脂肪组织内表现出清晰的空间组织，与CLSs密切相关，并在肥胖进展过程中逐步扩增。这些观察表明，LAMs不仅是肥胖脂肪组织中新发现的巨噬细胞群体，而且与脂肪细胞死亡和脂质释放所创造的局部微环境生态位空间耦合。
LAMs的标志物与表型特征
LAM相关群体的一个显著特征是富集与脂质摄取、脂滴代谢、溶酶体降解、吞噬和组织清除相关的转录程序。在蛋白质和表型水平上，CD9+CD63+巨噬细胞表现出更高的中性脂质负荷，这一发现与脂质积累增加一致，但本身并不能证明其脂质处理能力更优。LIPA、CTSB、CTSL及其他溶酶体相关分子的富集同样支持溶酶体程序的存在，而在分子定义的脂肪组织LAMs中直接测量脂质降解和代谢通量的研究仍然有限。脂肪组织巨噬细胞溶酶体活性的功能研究为清除脂质应激脂肪细胞的作用提供了额外支持。
TREM2不仅是LAMs的标志物，还是富含脂质组织环境中巨噬细胞脂质处理、吞噬、溶酶体功能和代谢适应的情境依赖调节因子。在最初的脂肪组织LAM研究中，TREM2缺陷损害了LAM相关转录程序并改变了脂肪组织代谢稳态。然而，后续使用不同TREM2缺陷模型的研究报告了部分分化的代谢结局。Sharif及其同事报告TREM2缺陷加重了饮食诱导的胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，而Winn及其同事发现外显子2介导的TREM2缺失并未恶化饮食诱导肥胖小鼠的全身代谢功能。这些发现表明TREM2信号传导对LAM相关的脂质处理和组织重塑很重要，但其全身代谢后果可能取决于遗传模型、脂肪库、性别、饮食持续时间和疾病阶段。因此，这些研究支持LAM相关巨噬细胞在某些实验环境中的脂质缓冲作用，而非在所有肥胖模型中的统一功能。
由于LAM相关巨噬细胞富集于冠状结构区域，其空间分布与脂肪细胞死亡和碎片积累位点重叠。这种空间重叠与其在胞葬清除中的潜在作用一致，胞葬过程与脂肪组织稳态和肥胖相关炎症有关。更直接地，脂滴胞葬研究证明了TREM2和MS4A7依赖的清除后炎症信号传导调控，尽管这些实验并未统一分离分子和空间定义的脂肪组织LAMs。
人类脂肪组织中LAMs的证据
尽管许多LAMs机制研究是在饮食诱导肥胖的小鼠模型中进行的，但人类脂肪组织研究对于评估该巨噬细胞群体的转化相关性至关重要。人类白色脂肪组织的单细胞分析已鉴定出富含脂质处理、溶酶体、吞噬和TREM2相关基因程序的巨噬细胞群体。这些LAM样群体通常表达TREM2、CD9、LPL、APOE和溶酶体相关基因等标志物，提示小鼠和人类之间脂质处理巨噬细胞程序的部分保守性。近期脂肪单细胞数据集的综合分析和人类细胞图谱共识工作进一步强调，在跨研究比较LAM样巨噬细胞状态时，必须考虑细胞注释、脂肪库、物种和分析流程。
然而，人类证据仍比小鼠证据有限。大多数可用的人类研究是观察性的，无法直接确定LAM样巨噬细胞在肥胖相关代谢功能障碍中是保护性、致病性还是阶段依赖性的。因此，人类LAM样巨噬细胞应被解释为具有转化相关性但功能尚未完全定义的细胞状态。未来结合单细胞转录组学、空间分析、代谢表型分析和人类脂肪组织功能验证的研究将有必要确定它们在肥胖中的精确作用。
LAMs的起源与候选发育关系
目前的单细胞、轨迹和空间研究与募集单核细胞对肥胖脂肪组织中LAM相关巨噬细胞状态的候选贡献一致。中间pre-LAM样状态表达逐渐增加的TREM2、LGALS3、APOE、LPL和溶酶体相关基因，并与富含脂质的重塑微环境空间相关。然而，轨迹推断和时间共现并不能确立个体发育祖先。
募集单核细胞、局部增殖巨噬细胞和组织驻留巨噬细胞的相对贡献仍未解决，且可能随脂肪库、肥胖阶段、饮食持续时间、性别和局部信号而变化。因此，LAM发育应被呈现为候选状态转变模型，而非已证实的线性分化途径。
LAMs的功能及其与肥胖的关系
LAM相关巨噬细胞的功能意义最直接地由其肥胖相关扩增、冠状结构中的空间富集以及选择性遗传扰动研究所支持。TREM2缺陷模型改变了LAM相关转录程序和冠状结构相关巨噬细胞的积累。然而，大多数操作并非针对分子定义的脂肪组织LAMs具有选择性，且不同的TREM2缺陷模型产生了分化的全身代谢结局。这些发现支持LAM相关程序对脂质稳态和组织重塑的贡献，但并未确立统一的保护功能。
空间和时间过程研究表明，候选pre-LAM样和LAM相关状态随着葡萄糖不耐受的发展与冠状结构重塑共定位。这种关联将LAM积累与组织重塑联系起来，但并未证明LAMs直接导致胰岛素抵抗。巨噬细胞脂质通量重塑的研究进一步支持脂质处理与巨噬细胞功能可塑性之间的关联。LAMs因此可能提供脂质代谢与代谢性炎症交汇的一个细胞情境。
针对LAM相关巨噬细胞已提出情境依赖的双重角色模型。在某些条件下，脂质摄取、溶酶体加工和胞葬清除可能缓冲局部脂质应激。在长期或严重代谢应激下，LAM相关的炎症和组织重塑信号可能与胰岛素抵抗共存。当前证据并未确立单个LAMs经历从早期保护状态到后期致病状态的固定转变。候选发育关系和阶段依赖功能因此应被视为工作模型。
肥胖中LAMs相关的免疫代谢程序
脂质代谢程序
在肥胖脂肪组织中，持续的脂质过载与巨噬细胞脂质代谢重塑相关，包括脂质摄取、细胞内储存、溶酶体加工和胆固醇外流的变化。脂质处理和溶酶体程序在脂肪组织LAM相关群体中富集，而ABCG1依赖性脂质分配主要在更广泛的脂肪组织巨噬细胞群体中得到证实。然而，许多引用的研究并未直接量化分离的分子定义LAMs中的代谢通量。以下通路因此被讨论为协调的脂质处理模块，而非完全确立的LAM特异性代谢回路。
在脂肪酸摄取和转运水平上，LAMs最突出的特征之一是脂质摄取和转运程序的上调，其中CD36和LPL是重要的分子组分。CD36既作为脂肪酸转运体，也作为信号受体，将脂质摄取与免疫细胞代谢和功能命运整合。在脂肪组织中，近期研究进一步表明CD36依赖性通路可在富含脂质的代谢条件下影响LAM积累和组织重塑。例如，棕色脂肪组织肥胖相关重塑的研究表明，CD36相关巨噬细胞程序参与脂肪细胞来源脂质颗粒的处理，并促进脂肪组织细胞身份的变化。同样，LPL水解脂蛋白中的甘油三酯以释放脂肪酸，从而为巨噬细胞提供脂质底物，并将脂质积累与炎症反应耦合。相关研究进一步表明，ABCG1/LPL轴可通过改变脂肪酸在质膜和脂滴之间的分配来调节炎症阈值，表明脂质摄取和细胞内脂质分布都直接影响巨噬细胞炎症反应的强度。
LAM相关转录程序支持协调的脂质隔离、溶酶体加工和吞噬活性。脂滴形成可缓冲潜在有毒的游离脂质，而LIPA和溶酶体相关蛋白酶富集与吞噬后脂质加工一致。这些分子特征本身并不能证明增强的代谢能力。巨噬细胞功能研究表明，脂滴胞葬和溶酶体活性可改变炎症反应，为这些通路的功能相关性提供了支持性但并非统一的LAM特异性证据。
在胆固醇和脂肪酸库重塑的背景下，ABCG1依赖性通路也可能通过调节脂质分配和炎症阈值影响脂肪组织巨噬细胞可塑性和胰岛素抵抗。因此，脂质储存、溶酶体降解和胆固醇/脂质外流应被视为塑造LAMs脂质处理和免疫调节表型的相互连接的模块。
能量代谢重塑
除脂质代谢重编程外，能量代谢的改变是肥胖脂肪组织中巨噬细胞功能重编程的另一核心特征。根据经典免疫代谢模型，促炎性巨噬细胞主要依赖糖酵解，而与组织修复或稳态相关的巨噬细胞更依赖线粒体氧化代谢。然而，肥胖脂肪组织的微环境以多种并发代谢应激为特征，包括脂质过载、缺氧、细胞死亡和组织重塑。在这些条件下，脂肪组织巨噬细胞可能采用利用多种能量来源的代谢灵活状态，而非遵循传统M1/M2代谢二分法；这种灵活性是否是分子定义脂肪组织LAMs的定义性属性仍未解决。
首先，肥胖相关ATMs中增强的糖酵解已得到实验证据的直接支持。在饮食诱导的肥胖中，脂肪组织巨噬细胞表现出增加的糖酵解活性和HIF-1α激活，这可维持局部和全身IL-1β产生，从而促进肥胖相关炎症。饱和脂肪酸如棕榈酸酯可进一步促进以HIF-1α稳定、糖酵解通量增加和炎症细胞因子产生为特征的低氧模拟巨噬细胞状态。这些发现表明，在脂质过载和脂肪组织应激条件下，糖酵解重塑可能支持炎症介质产生并导致胰岛素信号受损。
其次，在氧化代谢方面，肥胖相关ATMs也可能参与线粒体氧化通路以支持脂质处理、吞噬和溶酶体活性。这一解释与代谢活化巨噬细胞的概念一致，其中营养过剩和富含脂质的线索诱导不同于经典M1活化的巨噬细胞状态。此类巨噬细胞可保留炎症活性，同时激活与脂质处理和氧化代谢相关的代谢程序。因此，肥胖相关ATMs和LAM样群体更应被视为代谢灵活细胞，其能量程序由脂质负荷、吞噬需求和局部组织应激塑造。近期脂肪组织研究进一步涉及缺氧相关的BNIP3依赖性线粒体自噬和线粒体钙调节在巨噬细胞糖酵解重编程和炎症活化中的作用。
此外，营养和能量感应通路，特别是mTOR和AMPK信号传导，为理解肥胖中巨噬细胞免疫代谢重编程提供了通用调控框架。mTOR信号传导整合营养可用性、生长信号和炎症线索以调节巨噬细胞活化、存活和代谢状态，而AMPK作为细胞能量传感器，将能量应激与线粒体代谢和炎症抑制联系起来。在肥胖相关脂肪组织中，这些通路可能通过调节糖酵解、氧化代谢、脂质处理和细胞因子产生之间的平衡来影响ATM和LAM样表型。然而，定义mTOR–AMPK串扰如何特异性控制LAM形成和功能的直接证据仍然有限，因此该机制应被解释为合理的调控框架而非完全确立的LAM特异性通路。
TREM2相关与炎症信号传导
TREM2是突出的LAM相关标志物，也是选定脂肪组织模型中的功能调节因子。直接脂肪组织LAM证据支持TREM2与脂质处理、溶酶体、存活和吞噬程序维持之间的关联。DAP12/TYROBP–SYK信号传导在髓系细胞中TREM2下游已充分确立，而在分子定义的脂肪组织LAMs中完整TREM2–DAP12–SYK–PI3K–AKT–mTOR级联的直接证明仍然有限。
髓系PI3K激活可促进肥胖模型中的脂质缓冲巨噬细胞表型，但这些实验并未选择性操作分子定义的LAM群体。TREM2–PI3K–AKT–mTOR关系因此应被呈现为提出的LAM相关调控框架，而非已证实的线性LAM特异性通路。
在炎症信号传导方面，NF-κB和JNK是将脂质应激转化为代谢性炎症反应的经典信号枢纽。在肥胖脂肪组织中，脂肪细胞肥大、缺氧和细胞死亡诱导巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1β等炎症介质。这些介质进一步激活JNK或IKKβ/NF-κB信号传导，从而破坏胰岛素信号传导并维持慢性炎症。FcRn依赖性IgG积累也已被鉴定为促进肥胖期间巨噬细胞活化和胰岛素抵抗的脂肪免疫代谢信号，尽管该机制尚未被证明是LAM特异性的。
在炎症执行水平上，NLRP3炎症小体作为将脂质危险信号转化为炎症反应的重要效应模块。在肥胖条件下，脂肪酸、胆固醇晶体和脂滴均可作为危险相关信号激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的成熟和释放，从而促成慢性低度炎症状态。研究表明，尽管TREM2对脂滴吞噬本身并非必需，但它在脂滴清除后抑制NLRP3炎症小体活化和促炎细胞因子产生方面是必需的，表明TREM2在清除后炎症消退阶段发挥重要调控作用。
此外，TREM2信号传导也受受体脱落调控。近期研究表明，在肥胖脂肪组织中，TREM2可被ADAM10/17切割产生可溶性TREM2（sTREM2），从而降低细胞表面TREM2水平并损害巨噬细胞吞噬功能。脂肪细胞焦亡可能通过STING–ADAM10/17轴促进TREM2脱落，而抑制该脱落过程可增强巨噬细胞吞噬能力并改善肥胖相关炎症和代谢功能障碍。这些发现支持TREM2脱落作为肥胖脂肪组织中TREM2相关巨噬细胞功能的调节因子；其是否代表LAM特异性限制机制需要直接验证。
对LAM生物学具有直接或间接相关性的治疗策略
巨噬细胞募集的调控
募集单核细胞有助于肥胖脂肪组织中巨噬细胞负荷的增加，并可能为某些LAM相关状态提供候选前体。阻断单核细胞募集因此被作为上游策略进行研究，其中CCL2/CCR2轴是研究最多的例子。在肥胖条件下，脂肪细胞和局部炎症微环境释放多种趋化因子，促进循环单核细胞的持续浸润及其随后分化为脂肪组织巨噬细胞，从而促成冠状结构形成和代谢性炎症进展。理论上，中断这一募集过程可减少炎症细胞积累和细胞因子释放，从而改善脂肪组织的炎症微环境。
目前，该策略的临床转化主要已在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域探索。双重CCR2/CCR5拮抗剂cenicriviroc在2b期CENTAUR研究中显示出一定的抗纤维化潜力，但在随后的3期AURORA试验中未能显著改善组织学纤维化。这些发现表明，尽管阻断免疫细胞募集在生物学上是合理的，但仅靠这种方法可能不足以逆转慢性代谢疾病中已确立的免疫代谢重编程网络。
由于趋化因子网络具有冗余性，抑制单一募集轴可能无法完全抑制单核细胞涌入。由于募集阻断作用于巨噬细胞积累的上游，它可能间接影响LAM积累，但不应被描述为对已确立LAM相关巨噬细胞的直接重编程。鉴于LAMs的个体发育尚未解决，单核细胞来源细胞应被描述为候选前体，而非确定性地产生所有LAMs的细胞。
LAM相关免疫代谢通路的调节
TREM2是突出的LAM相关标志物，也是选定肥胖模型中的功能调节因子。DAP12/TYROBP–SYK信号传导在髓系细胞中TREM2下游已充分确立，而PI3K–AKT–mTOR参与脂肪组织巨噬细胞仅为提出的LAM相关级联提供支持性证据。完整级联尚未被证明是分子定义脂肪组织LAMs中的统一治疗通路。
TM4SF19介导的溶酶体活性调节提供了修饰脂肪组织巨噬细胞溶酶体功能可影响炎症和代谢结局的证据。由于这些实验并未选择性操作LAMs，溶酶体增强应被描述为LAM相关候选策略，而非已确立的改善LAM功能的方法。
因此，TREM2相关和溶酶体干预仍是机制上接近的临床前策略。目前没有研究证明对脂肪组织LAMs的选择性药理学重编程。所提出的早期脂质缓冲和后期炎症状态尚不应被用作关于何时应增强或抑制LAMs的治疗规则。
炎症与组织微环境
与直接调节巨噬细胞免疫代谢程序的方法相比，另一类干预策略主要通过改善脂肪组织炎症和全身代谢环境来发挥作用，从而间接影响LAMs的形成和功能状态。通过抑制炎症信号传导、改善胰岛素抵抗或调节全身能量代谢，这些策略重塑巨噬细胞所在的组织微环境，进而影响其免疫代谢表型。
NLRP3炎症小体将脂质应激和损伤相关信号与IL-1β产生联系起来。临床前NLRP3抑制改善肥胖模型中的选定炎症和代谢结局，但这些研究并未选择性测量或操作分子定义的脂肪组织LAMs，且临床转化仍然有限。NLRP3抑制因此应被归类为间接微环境策略，而非LAM靶向治疗。
PPAR依赖性转录程序调节巨噬细胞脂质处理和炎症状态。人类吡格列酮研究和脂肪组织巨噬细胞定向PPAR纳米医学证明脂肪组织或巨噬细胞代谢效应，但两者均未选择性测试LAMs。CD36和SREBP相关发现同样主要来自更广泛的脂肪组织巨噬细胞或代谢模型。这些方法因此应被归类为支持性或间接的LAM相关策略，组织特异性仍是主要转化挑战。
在能量代谢水平上，AMPK作为细胞能量传感器，将能量应激与脂肪酸氧化、线粒体功能和炎症调节联系起来。然而，药理学AMPK调节选择性重编程分子定义脂肪组织LAMs的直接证据仍然有限。
除基于代谢重编程的方法外，直接靶向巨噬细胞丰度的耗竭策略也被广泛探索，其中CSF1R抑制剂最具代表性。然而，迄今为止的肥胖相关研究表明，简单地减少巨噬细胞数量作为代谢疾病的治疗策略具有明显局限性。在高脂饮食小鼠模型中，Merry及其同事发现CSF1R抑制剂pexidartinib（PLX3397）显著减少了脂肪组织巨噬细胞数量，但未能有效改善葡萄糖稳态或内脏脂肪细胞因子表达，表明巨噬细胞耗竭单独不足以逆转已确立的胰岛素抵抗和代谢功能障碍。此外，CSF1R抑制可能产生不一致的组织特异性代谢效应。Bosch及其同事报告，尽管PLX5622介导的巨噬细胞耗竭改善了肝脏胰岛素敏感性，但也损害了葡萄糖耐量并伴有肝酶水平升高，表明不同组织中的巨噬细胞可能发挥不同的代谢调节功能。
这些研究表明巨噬细胞耗竭可产生组织依赖性代谢结局，且不能可靠地逆转胰岛素抵抗。由于脂肪组织和全身巨噬细胞区室包含稳态和炎症群体，耗竭应被视为广泛且间接的策略。功能重编程在概念上可能优于不加区分的耗竭，但选择性药理学重编程分子定义脂肪组织LAMs的直接证据仍然缺乏。
体重减轻与药物治疗：对LAM生物学的影响
体重减轻为评估肥胖相关巨噬细胞程序是否可逆提供了重要的临床情境。近期检查肥胖及随后体重减轻期间脂肪组织的研究已证明脂肪组织生态位的选择性重塑，而非所有肥胖相关细胞变化的简单统一逆转。这一观察与LAM生物学特别相关，因为与LAM积累相关的微环境信号——包括脂质释放、脂肪细胞应激、细胞死亡和冠状结构形成——可能随脂肪组织质量和代谢应激的下降而改变。然而，当前证据并未确立LAM群体在体重减轻后是消失、恢复到肥胖前状态，还是作为表型改变的巨噬细胞持续存在。小鼠多组学研究证明肥胖相关免疫细胞表型在体重减轻和体重反弹期间可能持续存在。近期人类单细胞研究表明，生活方式和减重手术诱导的体重减轻产生脂肪组织的逐步、细胞类型特异性重塑，包括髓系细胞丰度的减少，而非统一恢复到肥胖前状态。尽管如此，肥胖相关的分子和表观遗传记忆可能在体重减轻后持续存在，尽管当前证据并未确立这种持续性是否特异性归因于LAMs。
体重减轻与LAM重塑之间的关系因此应谨慎解释。生活方式干预、代谢手术和药物治疗可同时改变脂肪细胞大小、脂质通量、胰岛素敏感性、血管功能、基质细胞活性和全身炎症。LAM样巨噬细胞的任何伴随变化因此可能反映脂肪组织生态位的广泛重塑，而非对LAMs的直接干预。使用体重减轻前后配对脂肪组织样本的纵向研究将有必要确定LAM丰度或分子程序的变化是先于、伴随还是跟随代谢改善。
二甲双胍是一种全身代谢疗法，可能间接影响与LAM形成相关的脂肪组织生态位。综述级证据支持其对体重、胰岛素敏感性和脂肪代谢通路的适度影响，但尚未证明对分子定义LAMs的直接作用。任何巨噬细胞相关效应可能源于全身营养应激减少、葡萄糖和脂质可用性改变或脂肪组织炎症的更广泛变化，而非对分子定义LAM群体的直接重编程。
GLP-1类和双肠促胰岛素疗法提供了临床相关的扰动模型，因为司美格鲁肽和替尔泊肽在肥胖人群中产生显著的体重减轻和广泛的代谢改善。在临床前肥胖模型中，替尔泊肽减少了促炎性脂肪组织巨噬细胞活性并改善了脂肪炎症和胰岛素抵抗；然而，该研究评估了更广泛的ATM群体而非分子定义的脂肪组织LAMs。这些效应可能减少脂肪细胞肥大、脂质溢出、细胞应激和炎症信号传导，从而间接改变LAM样巨噬细胞积累的微环境。目前，直接证据表明GLP-1类疗法选择性减少、扩增或功能重编程人类脂肪组织LAM样巨噬细胞仍然不足。也不清楚任何观察到的免疫重塑是源于对巨噬细胞的直接受体介导效应，还是继发于体重减轻和全身代谢改善。
因此，生活方式、手术、二甲双胍和GLP-1相关变化目前应被解释为全身或脂肪组织生态位水平调节，而非LAM靶向治疗。其直接转化价值在于提供临床可用的扰动模型，通过该模型可在代谢改善期间研究LAM行为。未来试验应纳入配对脂肪组织采样、转录组和蛋白质水平LAM鉴定、冠状结构生态位的空间评估以及与体重匹配对照的比较。此类设计将有助于区分直接药理学效应与体重减轻引起的变化，并确定LAM相关程序的重塑是否与持久代谢获益相关。
靶向递送与转化医学
由于全身巨噬细胞通路干预可产生组织依赖性和脱靶效应，脂肪组织或巨噬细胞定向递送正被探索作为改善局部暴露和减少全身效应的方法。
近年来，巨噬细胞靶向纳米递送系统日益受到关注。例如，Mohaghegh及其同事开发了负载辛伐他汀的PLGA纳米颗粒（Sim-NPs）用于脂肪组织局部递送。实验研究表明，该制剂诱导抗炎极化、促进脂肪褐变并减少高脂饮食小鼠的体重。冠状结构定位是否可利用于LAM相关细胞的选择性递送仍是一个可检验的假设；当前的辛伐他汀负载纳米颗粒研究并未确立LAM特异性递送。
此外，某些免疫代谢相关代谢物也被认为具有治疗潜力。Yu及其同事报告衣康酸通过不依赖瘦素的机制在多种小鼠模型中对抗高脂饮食诱导的肥胖，改善葡萄糖和脂质代谢表型，并通过产热相关通路增加能量消耗，表明免疫代谢相关代谢物可间接重塑脂肪代谢和炎症环境。同时，脂肪组织类器官模型的发展为评估人类组织中免疫代谢干预的效果提供了新平台，从而有助于在基础研究和临床应用之间建立更可靠的转化桥梁。
对于转化，脂肪组织或巨噬细胞靶向递送应评估细胞类型特异性、疗效和全身安全性。冠状结构定位提供了可能的靶向依据，但选择性递送至分子定义的脂肪组织LAMs尚未被证明。重要的是，目前可用的干预措施均不能被认定为已确立的选择性LAM靶向治疗。
当前实验证据与转化差距
肥胖中LAM生物学的当前证据主要来自三个来源：体外巨噬细胞模型、体内动物研究和人类脂肪组织分析。体外研究提供了关于脂质过载、脂肪酸、濒死细胞信号和溶酶体应激如何重塑巨噬细胞脂质摄取、脂滴处理、吞噬和炎症信号传导的机制性见解。更广泛巨噬细胞或脂肪组织巨噬细胞系统中的机制研究已被用于检查TREM2相关清除后调节、CD36介导的脂质摄取、溶酶体加工、糖酵解重塑和NLRP3相关炎症活化。然而，体外系统无法完全再现肥胖脂肪组织特征性的空间组织、脂肪细胞–巨噬细胞相互作用、冠状结构形成和慢性代谢应激。
体内动物研究，特别是饮食诱导的肥胖模型，为肥胖相关LAM在脂肪组织中的扩增和活性提供了最强的空间和选定功能证据。这些研究表明LAMs在肥胖期间扩增，与CLS丰富重塑生态位空间相关，并表达与脂质处理、溶酶体功能和吞噬相关的转录程序。TREM2相关研究进一步支持LAM相关通路参与脂肪组织重塑和代谢稳态，尽管不同TREM2缺陷模型报告了部分分化的全身代谢结局。因此，动物研究支持LAMs在肥胖中的重要作用，但也表明其功能可能取决于肥胖阶段、脂肪库、性别、饮食持续时间和疾病情境。
人类脂肪组织研究对于评估LAMs的转化相关性至关重要。单细胞和空间分析已在人类脂肪组织中鉴定出LAM样巨噬细胞群体，其特征为TREM2、CD9、LPL、APOE和溶酶体相关基因的表达。这些发现表明小鼠和人类之间脂质处理巨噬细胞程序的部分保守性。然而，大多数人类证据仍是观察性的，人类LAM样巨噬细胞的直接功能验证仍然有限。目前尚不清楚这些细胞主要防止脂毒性、促进慢性炎症，还是在肥胖的不同阶段发挥不同作用。
从治疗角度看，与LAM生物学相关的策略大多是间接的。针对巨噬细胞募集、TREM2相关信号传导、CD36介导的脂质摄取、溶酶体功能、生物能量重塑、NLRP3相关炎症或靶向递送的干预可能改变LAM相关程序或其组织生态位，但很少有研究直接测量分子定义的脂肪组织LAMs。目前尚无已确立的选择性LAM靶向治疗。主要转化差距包括缺乏监测LAM状态的可靠人类生物标志物、在不干扰全身免疫功能的情况下选择性靶向脂肪组织巨噬细胞的困难，以及确定何时应增强、抑制或功能重编程LAMs的需要。
结论与展望
最一致的证据支持肥胖相关脂肪巨噬细胞群体的扩增，这些群体富含脂质处理、溶酶体和吞噬程序，并优先定位于冠状结构和其他富含脂质的重塑生态位。多模态研究支持小鼠中TREM2和CD9相关的LAM群体以及人类脂肪组织中部分保守的LAM样群体。选定的扰动研究将LAM相关分子和程序与脂质处理、组织重塑和代谢结局联系起来，尽管这些干预并非严格选择性的分子定义脂肪组织LAMs。
关于LAM个体发育、时间稳定性、功能能力和肥胖期间净效应仍存在重大不确定性。计算轨迹支持候选单核细胞到pre-LAM样关系，但并未确立固定谱系，且所提出的从适应性脂质缓冲到慢性炎症状态的转变应被视为情境依赖的工作模型。治疗方面，当前干预主要作用于更广泛的巨噬细胞、脂肪组织或全身代谢通路，尚无选择性LAM靶向治疗可用。进一步转化将需要稳健的人类LAM定义、纵向功能研究、可靠生物标志物以及在不破坏有益巨噬细胞活性的情况下修饰有害LAM相关功能的策略。
