《Biomaterials》：Multifunctional Injectable Photothermal Hydrogel with RuCo
3O
4-Au Nanoarchitectures for Combating Drug-Resistant Infection and Enhancing Diabetic Wound Healing
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摘要慢性伤口是一个重大的全球健康负担。它们与耐药菌（DRB）密切相关，这在很大程度上是由于生物膜的形成阻碍了抗菌药物的渗透，从而延缓了组织愈合和再生。为了克服这些局限性，我们开发了一种异质/纳米结构，将钌钴（IV）氧化物（Ru-Co3O4）掺杂到尖刺金纳米星（Ag@Au）中（
摘要
慢性伤口是一个重大的全球健康负担。它们与耐药菌（DRB）密切相关，这在很大程度上是由于生物膜的形成阻碍了抗菌药物的渗透，从而延缓了组织愈合和再生。为了克服这些局限性，我们开发了一种异质/纳米结构，将钌钴（IV）氧化物（Ru-Co3O4）掺杂到尖刺金纳米星（Ag@Au）中（称为RCA），该结构具有高光热转换效率和强烈的活性氧（ROS）产生能力。这些异质/纳米结构被整合到基于生物相容性羧甲基壳聚糖和泊洛沙姆的近红外（NIR）响应光热水凝胶基质中（PC@RCA）。制备的PC@RCA水凝胶显示出增强的杀菌作用和对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及大肠杆菌超过90%的生物膜破坏活性。此外，通过基因组和转录组学分析鉴定的关键生物膜及细菌存活相关基因显著下调，证实了光热-ROS抗菌作用的协同效应。同时，该水凝胶促进了M2巨噬细胞极化和角质细胞中角质化相关基因的表达，而体内经NIR激活的PC@RCA水凝胶促进了血管生成和表皮再生，在糖尿病伤口模型中实现了无瘢痕愈合。总之，本研究开发的PC@RCA水凝胶不仅代表了治疗抗生素耐药细菌感染的一种强大的抗菌平台，而且为下一代慢性伤口治疗提供了潜力。
引言
耐药菌（DRB）已成为一个主要的公共卫生问题，在医疗机构和一般社区中的报告不断增加[1]。抗生素耐药菌，如MRSA，促进了慢性伤口的形成，而生物膜的形成作为保护屏障，阻碍了抗生素和抗菌剂的渗透，从而显著延缓了伤口愈合[2]、[3]。在糖尿病条件下，受损的宿主免疫反应以过度的LTB4表达为特征，破坏了中性粒细胞浸润、细胞因子调节和角质细胞形成[4]，进一步加剧了伤口修复延迟[5]、[6]。因此，近年来，这些感染的发病率和死亡率一直在逐渐增加，对医疗系统造成了巨大的经济负担[7]。应对这些慢性病需要对治疗方式进行革命性的改变。
纳米材料已作为一种潜在的DRB治疗平台出现，通过绕过赋予抗生素耐药性的既有途径[8]、[9]。其中，纳米颗粒在光热疗法中的应用多年来一直受到关注[10]、[11]、[12]。贵金属纳米颗粒表现出吸收光并通过局域表面等离激元共振激发将光子能高效地转化为热量的能力。Ag@Au纳米颗粒因其强光收集能力、高光热转换效率和优异的光稳定性而备受关注。尖刺Au纳米颗粒的光热响应可通过改变尖刺特征的几何形状和密度在可见光-近红外（NIR）范围内进行调节[13]、[14]、[15]。Co3O4等金属氧化物因其表现出良好的膜渗透性、生物相容性，以及与常规抗菌剂相比在促进细菌耐药性方面的风险相对较低，而在生物医学和抗菌应用中引起了重大兴趣。这些金属氧化物的抗菌特性主要归因于其产生活性氧（ROS）的能力。钴氧化物含有富氧空位位点，在与分子氧相互作用时促进高活性超氧自由基的形成，最终导致细菌损伤和细胞死亡[16]、[17]。尽管这些抗菌机制前景光明，但有效的光热处理通常依赖于较高的局部温度，这可能会对周围健康组织造成附带损伤并加剧炎症[18]、[19]。关键挑战包括光热转换效率和稳定性。大多数光热水凝胶表现出有限的转换效率，导致能量损失，并需要对纳米颗粒进行表面修饰以提高性能[20]。
由NIR照射诱导的光热效应破坏了细菌细胞膜的磷脂双分子层，同时促进ROS的产生[21]、[22]。ROS通过氧的得失电子而产生，并诱导对细菌DNA的氧化损伤，从而抑制细胞分裂[23]、[24]。此外，NIR照射及其产生的热效应可穿透生物膜内部，削弱其结构完整性并诱导粘附细菌蛋白变性，从而破坏维持生物膜的细胞外基质[25]、[26]。最近，将光响应剂整合到水凝胶基质中的光热水凝胶引起了越来越多的关注[20]、[27]、[28]。与其他刺激响应系统相比，光热水凝胶具有激活简单、响应迅速和侵入性极小等优势[29]、[30]、[31]。这些特点使其在生物医学工程领域得到了广泛应用。
在本研究中，通过将Ru-Co3O4与尖刺结构的Ag@Au整合，制备了光热纳米颗粒（Ru-Co3O4/Ag@Au，以下称为RCA），其近红外（NIR）光热响应显著提高。基于这些纳米颗粒，我们随后开发了一个光热水凝胶平台，整合了泊洛沙姆407（普朗尼克）/羧甲基壳聚糖（CMCS）Ru-Co3O4/Ag@Au（PC@RCA），该水凝胶表现出由泊洛沙姆驱动的反向温度响应溶胶-凝胶转变。在NIR照射下，PC@RCA表现出稳健的光热活性和ROS产生，能够有效地消除抗生素耐药菌并破坏慢性伤口中常见的生物膜。此外，该水凝胶通过上调与组织再生和巨噬细胞极化相关的基因来促进伤口修复。图1总结了纳米颗粒和水凝胶的制备过程、抗生素耐药菌的转录组学分析以及免疫调节介导的伤口愈合机制。
各节摘要
异质/纳米结构的表征
Ru-Co3O4颗粒呈现矩形形态（图1a），而Ag@Au纳米颗粒显示出明显的尖刺结构（图1b）。在形成Ru-Co3O4/Ag@Au复合体后，尖刺结构保持完整，证实了两个组分的有效整合且表面特征没有坍塌（图1c）。合成的Ru-Co3O4平均长度为130.59 nm（图1d），Ag@Au平均尖刺长度为94.5085 nm（图1e）。
结论
总之，我们将金和Ru-Co3O4纳米颗粒整合到基于泊洛沙姆407/CMCS的基质中，开发了一种多功能热响应光热水凝胶（PC@RCA）。通过扩展的光吸收表面和红ox活性Ru–Co3O4组分的协同效应，PC@RCA水凝胶在NIR照射下表现出高效的光热转换和ROS产生。这种激活对MRSA和大肠杆菌产生了强力的抗菌和抗生物膜效果。
材料与方法
三氯化金三水合物（99.5%）、L-抗坏血酸（98%）、硼氢化钠和泊洛沙姆407（≤1.0%水）购自Sigma-Aldrich（美国）。六水合硝酸钴和硝酸银（99.8%）购自纯泽（日本）。聚乙二醇单醚（Triton X-100）、尿素和氟化铵购自大正（大韩民国）。氯化铷水合物、氢氧化钠和氯乙酸购自赛默飞世尔科技（美国）。所有其他
CRediT作者贡献声明
Yong-kyu Lee：资金获取。Ki-Taek Lim：监督、资源、资金获取。Youjin Seol：写作–审查与编辑，写作–初稿，可视化，验证，方法论，调查，正式分析，数据管理，概念化。Sayan Deb Dutta：写作–审查与编辑，可视化，数据管理。Youjin Jeong：可视化。Myoungjoon Jeon：数据管理。Jeong Man An：正式分析，数据管理。Tejal V. Patil：写作–审查与编辑
数据可用性
本研究的数据可从通讯作者处获取，但由于伦理或隐私限制，未公开可用。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本论文中报告的工作。
致谢
本研究得到了韩国教育部资助的韩国国家研究基金"基础科学研究计划"的支持（RS-2025-16065692；RS-2018-NR031068）。本工作得到了通过信息通信技术与规划评估研究所（IITP）的信息通信技术创新人才发展计划的支持，该计划由韩国政府资助（RS-2023-00260267）。
Youjin Seol|Sayan Deb Dutta|Tejal V. Patil|Youjin Jeong|Myoungjoon Jeon|Jeong Man An|Yong-kyu Lee|Ki-Taek Lim
江原国立大学生物系统工程系，江原道春川市，24341，大韩民国
