《Hepatic Oncology》：Racial and ethnic survival disparities in primary liver cancer in the United States: a National Cancer Database propensity score-matched study
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摘要：引言 原发性肝癌是全球癌症死亡的主要原因之一。研究人员评估了美国原发性肝癌患者在调整临床、治疗、社会经济及医疗可及性相关因素后，种族和民族生存差异是否仍然存在。方法 研究人员利用国家癌症数据库开展了一项回顾性队列研究。种族分析将患者分为白人与黑人，种族/
摘要：引言 原发性肝癌是全球癌症死亡的主要原因之一。研究人员评估了美国原发性肝癌患者在调整临床、治疗、社会经济及医疗可及性相关因素后，种族和民族生存差异是否仍然存在。方法 研究人员利用国家癌症数据库开展了一项回顾性队列研究。种族分析将患者分为白人与黑人，种族/民族分组定义为非西班牙裔白人（NHW）、非西班牙裔黑人（NHB）以及任意种族中的西班牙裔。总生存期（OS）采用Kaplan–Meier分析、log-rank检验、多变量Cox回归以及针对白人-黑人比较的1:1倾向评分匹配进行评估。结果 在2004年至2016年间确诊的122,049例患者中，黑人患者更多表现为晚期疾病，且接受手术、化疗或放疗的可能性较低。在未匹配分析中，白人患者具有更优的总生存期。匹配后，种族并非生存的独立预测因子（HR 0.98，p = 0.11）。西班牙裔民族与NHW和NHB患者相比仍与改善的生存期相关（HR分别为1.32和1.29；两者p < 0.001）。结论 白人与黑人患者之间未经调整的生存差异在调整临床、治疗、社会经济和医疗可及性相关因素后被削弱。西班牙裔民族在二次分析中仍与改善的生存期相关，值得进一步研究。
**论文解读：美国原发性肝癌种族与民族生存差异——基于国家癌症数据库的倾向评分匹配研究**
**一、研究背景与目的**
原发性肝癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，在美国也构成了日益严峻的公共卫生挑战。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的类型，其次是肝内胆管癌（ICC）。尽管早期肝癌可通过手术切除、肝移植和局部区域治疗获得有效处理，但许多患者在确诊时已处于晚期，仅能接受系统治疗或姑息治疗。虽然新型系统治疗药物的问世改善了总体生存率，但这些进展并未均等地惠及所有患者群体，美国境内肝癌结局持续存在差异。
既往研究已表明，与其他多种实体瘤类似，肝癌在美国人群中的死亡率和发病率因种族、民族、地理区域和社会经济状况而存在差异。黑人患者作为美国最大的少数族裔群体，长期以来在大多数癌症中具有高于白人患者的死亡率。针对肝癌的种族差异已有若干研究，其中多数研究报告亚裔患者生存率最高，而黑人患者生存率最低。这些差异常被归因于肿瘤分期、社会经济状况（SES）、基础危险因素流行率、医疗可及性及肝癌早期检测等方面的差异。
然而，肝癌死亡率差异背后的机制仍未完全阐明。研究人员利用国家癌症数据库（NCDB）的数据，旨在评估在美国原发性肝癌患者中，种族和民族与总生存期（OS）之间的关联。研究人员假设，在调整临床、社会经济、医疗可及性、机构层面及治疗相关因素后，白人与黑人患者之间未经调整的生存差异将被削弱，并进一步假设基于种族/民族的差异——尤其是西班牙裔患者中的差异——可能作为次要预后关联持续存在。
**二、主要技术方法**
本研究为一项回顾性队列研究，数据来源于美国国家癌症数据库（NCDB），该数据库涵盖美国约70%新诊断癌症病例的去标识化临床癌症数据。研究纳入2004年至2016年间确诊的原发性肝癌成年患者（≥18岁），采用ICD-O-3/WHO 2008原发性部位/形态学编码C22.0和C22.1进行识别，分别对应肝脏和肝内胆管原发部位。主要结局为总生存期（OS），定义为从诊断到任何原因死亡或末次随访的时间。统计方法包括：卡方检验或Fisher精确检验用于比较基线特征；Kaplan–Meier方法和log-rank检验用于评估未匹配队列的生存差异；多变量Cox比例风险模型用于调整多种混杂因素；1:1最近邻倾向评分匹配（PSM）算法用于主要白人与黑人种族比较，最终形成20,680例白人和20,680例黑人患者的匹配队列。倾向评分模型纳入性别、西班牙裔民族、机构类型、机构位置、保险状态、中位收入、教育水平、城乡分布、就诊距离、Charlson–Deyo合并症评分、原发部位、肿瘤分期、手术、化疗和放疗等协变量。标准化差异<0.1判定协变量达到良好平衡。
**三、研究结果**
**3.1 基线特征**
在完整未匹配队列中，122,049例原发性肝癌患者符合纳入标准，其中101,369例（83.1%）为白人，20,680例（16.9%）为黑人。1:1倾向评分匹配后，匹配队列包含41,360例患者。匹配前的人口学特征评估显示，白人患者中高龄（44% vs. 28%，p < 0.001）和西班牙裔民族（15% vs. 1%，p < 0.001）的比例高于黑人患者。白人患者的手术率（26% vs. 22%，p < 0.001）、化疗率（39% vs. 38%，p < 0.001）和放疗率（10% vs. 8%，p < 0.001）均高于黑人患者。此外，黑人患者更多表现为晚期疾病（40% vs. 37%，p < 0.001），但合并症评分低于白人患者（59% vs. 57%，p < 0.001）。编码为肝脏原发部位C22.0的肿瘤占多数，且在黑人患者中更为常见（94% vs. 88%，p < 0.001）。
社会经济和医疗可及性变量也存在组间差异。白人患者更可能拥有私人保险（33% vs. 28%，p < 0.001），而黑人患者更可能为治疗而短距离出行（<12.5英里：71% vs. 46%，p < 0.001）、居住于低收入邮政编码区域（<$40,227：49% vs. 20%，p < 0.001）以及低教育水平区域（45% vs. 26%无高中文凭，p < 0.001）。在照护环境方面，黑人患者更多居住于大都市区域（92% vs. 82%，p < 0.001），并更常在学术或研究机构接受治疗（63% vs. 55%，p < 0.001）。倾向评分匹配后，所有协变量的标准化均值差异均<0.1，表明白人和黑人患者在人口学、社会经济、机构层面、医疗可及性、肿瘤相关和治疗相关协变量方面达到充分平衡。
**3.2 生存分析**
**3.2.1 未匹配队列**
在未经调整的分析中，白人患者的总生存期（OS）优于黑人患者（中位OS：9.9个月 vs. 8.5个月，HR 95% CI 1.08 [1.06–1.10]，以黑人为参照，p < 0.001）。然而，在多变量Cox回归分析中，调整年龄、性别、保险和收入状态、机构类型、城乡分布、就诊距离、合并症评分、治疗状态（手术、化疗、放疗）、原发部位和分期等关键临床因素后，该差异不再具有统计学显著性（HR = 1.01，95% CI: 0.99–1.03，p = 0.18）。
在不同民族群体中进行的亚组分析显示，西班牙裔患者的总生存期显著优于非西班牙裔白人（NHW）和非西班牙裔黑人（NHB）患者（中位OS分别为12.0个月 vs. 9.8个月 vs. 8.5个月，p < 0.001）。这一显著性在多变量分析中持续存在（以西班牙裔为参照，NHW HR: 1.26 [1.23–1.28]，NHB HR: 1.22 [1.19–1.25]，p < 0.001）。
**3.2.2 匹配队列**
针对主要白人与黑人种族比较进行倾向评分匹配后，多变量分析显示种族并非生存的独立预测因子（HR 0.98 [0.96–1.00]，p = 0.11）。在种族匹配队列中的二次分析里，以西班牙裔患者为参照组，西班牙裔民族仍与改善的总生存期相关（NHW HR: 1.32 [1.25–1.41]；NHB HR: 1.29 [1.22–1.37]；两者p < 0.001）。中位OS分别为西班牙裔患者14.3个月、NHW患者8.6个月、NHB患者8.5个月。由于西班牙裔民族作为协变量被纳入以种族为重点的匹配模型中，这些与民族相关的发现应被解释为匹配队列中的次要关联。
**四、讨论与结论**
**讨论部分总结：** 本研究利用NCDB检验了一个大型登记队列中原发性肝癌患者按种族及种族/民族分层的生存结局。研究发现白人患者的OS优于黑人患者，黑人患者疾病分期更高、治疗接受率更低以及SES更低可能解释了这一现象。然而，该差异在调整临床混杂因素后不再持续。另一方面，在民族比较中，西班牙裔患者的OS优于NHW和NHB患者，这一生存获益在多变量分析中持续存在。在针对白人与黑人种族比较的主要分析进行倾向评分匹配后，种族并非生存的独立预测因子。匹配队列的二次分析中，西班牙裔民族仍与改善的OS相关。
这一现象被称为“西班牙裔悖论”，即在面临较低社会经济地位和有限医疗可及性的情况下，西班牙裔个体往往比NHW和NHB个体具有更好的健康结局。在肝癌背景下，西班牙裔患者的更好生存可能归因于文化、行为乃至生物学因素的综合作用。研究人员指出，匹配分析应主要被解读为以种族为重点的分析，西班牙裔民族与匹配队列中改善生存之间的关联应被视为次要和假设生成性的。
研究结果与此前基于人群的研究一致，表明黑人肝癌患者更多表现为晚期疾病、接受癌症导向治疗的可能性更低、未经调整的生存率较白人患者差。本研究通过证明在调整临床、社会经济、机构、可及性和治疗相关因素后黑白生存差异被削弱，扩展了现有文献，表明一旦可测量的结构和医疗服务提供因素被纳入考量，种族本身可能并非生存差异的独立驱动因素。
研究还讨论了医疗系统层面的启示，包括应关注可改变的可及性和服务提供因素，如早期识别高危患者、改善肝癌监测的衔接、及时转诊至多学科肝脏肿瘤项目、公平获取手术和肝脏导向治疗、患者导航、交通支持、保险咨询和文化适应性教育等。
**研究结论部分的翻译：** 总之，在NCDB原发性肝癌患者中，经多变量调整和倾向评分匹配后，种族并非OS的独立预测因子。黑人患者中观察到的未经调整的生存劣势似乎在很大程度上可由分期、治疗接受情况、社会经济因素、医疗可及性及其他已测量协变量的差异所解释。西班牙裔民族在二次分析中仍与改善的生存期相关，这一发现应谨慎解读，并值得进一步研究。
