《Immunological Medicine》：Complement activation and its pathways in primary immune thrombocytopenia
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补体激活在免疫性血小板减少症(ITP)中日益受到关注。然而，替代途径在ITP中的参与以及补体激活在难治性ITP中的相关性仍不明确。本项多中心观察性研究旨在刻画原发性ITP(pITP)中的补体激活特征。C3a des-Arg水平在pITP患者中显著高于系统性红斑
补体激活在免疫性血小板减少症(ITP)中日益受到关注。然而，替代途径在ITP中的参与以及补体激活在难治性ITP中的相关性仍不明确。本项多中心观察性研究旨在刻画原发性ITP(pITP)中的补体激活特征。C3a des-Arg水平在pITP患者中显著高于系统性红斑狼疮/抗磷脂综合征患者及健康供者(HD)。替代途径特异性标志物Bb的表达在各组间无差异。sC5b-9水平在pITP患者中较HD显著升高。对标准治疗反复复发、符合难治性ITP标准且仅为部分应答的pITP患者，其C3a des-Arg与sC5b-9水平升高。pITP中存在补体激活，而替代途径的参与有限。这些发现凸显了在pITP患者中评估补体的重要性，并可能指导补体靶向治疗的最优应用。
研究背景方面，免疫性血小板减少症(ITP)是一种以自身抗体介导血小板破坏为特征的自身免疫病，原发性ITP(pITP)缺乏可识别潜在疾病。标准治疗从一线糖皮质激素到二线血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)及利妥昔单抗，但部分患者出现难治。继发性ITP中系统性红斑狼疮(SLE)和抗磷脂综合征(APS)以补体激活为关键致病驱动，非中和抗C1q抗体促进经典途径失调。已有系统综述提示pITP中经典途径强参与、C3激活与C5b-9升高，Sutimlimab这类经典途径近端抑制剂可快速提升血小板，但替代途径与难治性ITP中补体激活尚缺评估。因此研究人员开展本研究，以补体级联中间至终末阶段产物刻画pITP补体谱，探索各途径相对参与及激活—调控平衡，服务未来补体靶向治疗分层。
主要关键技术方法上，研究为2022至2024年多中心观察性研究，含前瞻与回顾队列、横断面采样；样本队列来自埼玉医科大学医院20例pITP、北里大学医院20例SLE/APS相关ITP、7例HD。以EDTA-2Na管采集血浆并?80°C保存。用酶联免疫吸附试验测C3a des-Arg、sC5b-9、Bb、Factor H、C5a des-Arg及抗C1q抗体。统计用Mann–Whitney U、Kruskal–Wallis加Dunn事后检验、χ2/Fisher精确检验与Spearman相关，显著性设p<0.05。
研究结果中，3.1节基线临床特征显示pITP年龄高于HD、男性比例高于SLE/APS、血小板低于SLE/APS，SLE/APS的血清C3与C4低于pITP和HD，pITP与HD间C3、C4无差。3.2节显著补体激活显示C3a des-Arg三组间差异显著且pITP高于SLE/APS与HD；sC5b-9三组间差异显著且pITP高于HD；Bb三组无差，提示替代途径参与有限；C5a des-Arg仅1例pITP升高且组间无差；Factor H组间无差；抗C1q抗体三组间差异显著，SLE/APS高于HD，pITP与HD无统计学以外确证性增强。3.3节疾病分期无关的补体激活显示急性期血小板更低、出血更多，但C3a des-Arg与sC5b-9在急性和缓解期均升高且组间无差，缓解期病程更长、复发更多，激素脉冲与IVIG多用于急性期，TPO-RAs多用于缓解期。3.4节不同分期关键补体产物显示完全应答(CR)6例、部分应答(PR)3例，PR均具难治性ITP病史且反复复发，C3a des-Arg与sC5b-9在PR呈高于CR、近似急性期的趋势。
讨论部分总结，研究人员指出两项关键发现：pITP存在C3激活但替代途径有限，PR/难治性ITP补体激活倾向与复发相关；pITP与HD抗C1q滴度相近，提示抗C1q介导放大作用小。Bb作为替代途径特异产物不升，支持经典与凝集素途径可能主导C3激活；Factor H无异常说明激活增强发生于主要调控蛋白水平貌似保留时。pITP的C3a des-Arg高于SLE/APS而sC5b-9相近，可用SLE先天补体缺陷与消耗、疾病活动异质、额外调控机制解释。PR患者符合Miltiadous等难治标准，Sutimlimab试验支持补体依赖机制，研究人员提出类似APS“第二击”范式：难治ITP背景C3激活增高，外界刺激骤放补体激活，破坏超于生成而致复发。常规血清C3、C4为急性相蛋白且只反映生成—消耗瞬态平衡，故应评补体激活产物而非仅测血清补体。补体靶向治疗在pITP尚未确立，上游近致病途径抑制或更优，但需防感染与C5抑制后C3蓄积风险，应识别补体为核心致病机制的患者。C5a des-Arg多数不升或因强过敏毒素活性致受体介导快速消耗。局限含日本单人群、小样本、横断面、组间年龄重叠少、未评凝集素/经典途径产物及调控自身抗体、仅血浆无法定位。
结论部分翻译：pITP中观察到伴C3激活增强的补体激活。Bb未升高提示pITP中替代途径参与可能有限。对pITP补体激活产物的评估显示出常规血清补体水平无法准确推断的补体激活。这些发现可启示含补体靶向治疗在内的未来治疗策略。
