《Brain Stimulation》：TMS-EEG Correlate of Suicidal Ideation in Individuals with Depression: A Multi-Site Synthesis
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背景：自杀意念（SI）是自杀死亡的主要危险因素，在精神科人群中终身患病率为35-40%。然而，SI的神经生物学机制仍知之甚少。初步研究表明，经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）衍生的神经生理学指标与SI存在关联。方法：本研究旨在检验SI与两项TMS-EEG指
背景：自杀意念（SI）是自杀死亡的主要危险因素，在精神科人群中终身患病率为35-40%。然而，SI的神经生物学机制仍知之甚少。初步研究表明，经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）衍生的神经生理学指标与SI存在关联。方法：本研究旨在检验SI与两项TMS-EEG指标之间的关联，即100毫秒负波（N100）与全局平均场振幅（GMFA）曲线下面积（AUC）。在这项多中心数据合成中，研究人员汇总了来自五家学术医疗中心的299名成年重性抑郁障碍且至少经历一次无效抗抑郁治疗试验受试者的横断面TMS-EEG数据。单脉冲TMS施加于左背外侧前额叶皮层（DLPFC），同时记录EEG。结果：研究人员提取每名受试者80至130毫秒间的N100峰振幅，以及55至275毫秒间GMFA的AUC。有序回归分析显示，左DLPFC中更负的N100峰振幅与更严重的SI显著正相关（OR=1.52，p=0.002，95%CI [1.17;1.98]），且该结果独立于年龄、性别、抑郁严重度和研究中心。GMFA与SI无显著关联。结论：左DLPFC的N100峰振幅是SI的神经生理学相关指标，可能反映GABA能抑制失调与SI病理生理之间的神经生理学联系。仍需通过假刺激TMS-EEG验证该发现，并进一步检验左DLPFC N100作为SI生物标志物及潜在治疗靶点的效用。
研究背景方面，自杀是全球青年成人第四大死因，每年约700000例自杀死亡。自杀意念（SI）是自杀的主要危险因素，重性抑郁障碍（MDD）患者SI终身患病率约38%。尽管SI社会影响重大，其神经生物学基础仍不清楚。既往研究提示前额叶、杏仁核、海马、扣带回、岛叶、丘脑和纹状体等皮层层与边缘区活动及体积改变与SI有关，死后研究最明显地发现γ-氨基丁酸（GABA）皮质活动异常，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导活动在自杀行为人群中降低，但结果异质且样本量小。经颅磁刺激联合同步脑电图（TMS-EEG）是可研究精神障碍神经生理基础的验证方法：TMS施加脉冲同时记录EEG，凭借EEG高时间分辨率和时间锁定外源刺激，可稳健评估皮质区兴奋性与连接。已有三项单脉冲TMS-EEG研究提示，55至275毫秒GMFA曲线下面积（AUC-GMFA）与左背外侧前额叶皮层（LDLPFC）N100峰振幅可能是SI相关指标；N100约为TMS后100毫秒EEG信号负峰，与GABA-B受体活动介导的皮质抑制相关，GMFA衡量全脑整体激活、反映皮质兴奋性。因此研究人员开展本多中心合成研究，以在大样本中复制并验证这些TMS-EEG指标与SI的关联。
研究人员开展的研究为跨五家学术医疗中心、七项独立临床试验的346名受试者原始TMS-EEG数据汇总；按纳入标准（18岁及以上、治疗抵抗性抑郁即至少一次无效抗抑郁试验、治疗前LDLPFC单脉冲TMS-EEG、用汉密尔顿抑郁量表HAMD或蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表MADRS量化抑郁、用HAMD第3项或MADRS第10项将SI分为无SI、被动SI、主动SI三组）筛选后299人符合，经质量控制最终N100分析237人、GMFA分析102人。结论上，LDLPFC N100更负与SI更严重独立相关，AUC-GMFA与SI无关；这支持N100作为SI神经生理相关指标，并提示LDLPFC中GABA能抑制过程失调参与SI，是迄今最大TMS-EEG分析，论文发表于《Brain Stimulation》。
关键技术方法上，研究人员汇总五中心七试验、治疗前LDLPFC单脉冲TMS-EEG数据；用AARATEPP流程在Matlab中做TMS伪迹去除、TMS衰减去除、基于源噪声去除、工频噪声去除及独立成分分析（ICA）眼肌伪迹清理，并按站点定制参数；由两名研究人员视觉复核诱发电位波形与地形图并剔除低信噪比记录；N100取刺激点最近电极80至130毫秒负峰，GMFA取55至275毫秒全电极标准差构成的全局平均场振幅并算AUC；统计用有序逻辑回归，协变为年龄、性别、抑郁严重度、研究中心，BSSI亚组用负二项回归，敏感性分析含留一中心、仅听觉掩蔽、剔除SI条目的抑郁严重度等。
结果与各小节如下。Sample小节：299人经质控后，N100队列237人（无SI 76、被动SI 88、主动SI 73，均龄40岁，61%女性，抑郁重），GMFA队列102人（无SI 38、被动SI 27、主动SI 37，均龄36岁，58%女性）；年龄性别在SI组间无差异，抑郁严重度随SI加重而升高，N100队列中研究中心间SI分布不同。
TMS-EEG Measures小节：对237人的有序回归显示，LDLPFC N100峰振幅可显著预测SI严重度（OR=1.52，Wald Z=3.16，p=0.002，95%CI [1.17,1.98]），N100负向偏转每增1个标准差（2.38 μV）对应SI更严重类别可能性高52%；留一中心、仅听觉掩蔽、剔除SI条目抑郁分、原始HAMD第3项等敏感性分析均稳健；无SI与被动SI、无SI与主动SI的N100差异显著，被动与主动SI间不显著；87人BSSI亚组中更负N100对应更高BSSI分（z=2.05，IRR=1.18，p=0.040）。GMFA与SI无显著关联（OR=1.001，z=1.04，p=0.293）。
讨论部分总结：研究人员指出，本多中心合成在TRD中复制了LDLPFC N100与SI的关联，更负N100伴更重SI且独立于抑郁症状、年龄、性别；AUC-GMFA 55至275毫秒与SI无关。N100机制研究支持其与GABA-B相关抑制性神经传递有关，DLPFC负责情绪与行为自上而下调节且既往结构功能MRI均关联SI，故结果引出“LDLPFC中GABA能过度活动是SI神经生理相关”的假设。被动与主动SI间N100无差，说明单条目SI测量灵敏度有限，但连续BSSI关联又提示N100或可反映SI连续严重程度。GMFA阴性可能与既往无听觉掩蔽研究受听觉事件相关电位混淆有关，也因全脑指标过宽。局限性包括SI用抑郁量表单条目、五中心协议在靶向方式、试次数、掩蔽、设备有差异（已把中心作协变量）、GMFA样本较小。N100含感觉诱发与皮质活动混合，信噪比未明，需假刺激TMS-EEG与完整SI量表进一步验证。
结论部分翻译：在本回顾性多中心合成中，研究人员发现LDLPFC的N100峰振幅与SI严重度存在关联。这可能提示SI受试者LDLPFC中GABA能抑制过程潜在失调。LDLPFC的N100峰振幅可作为SI的有价值神经生理相关指标。在使用假刺激TMS-EEG条件和完整SI量表进行严格验证后，N100峰振幅有望成为候选SI生物标志物与可能治疗靶点。这是迄今已发表的最大TMS-EEG数据分析，并凸显跨机构协作的重要性。
