《Cancer Letters》：Lack of tumor-derived LCN2 sensitizes pancreatic cancer cells to ferroptosis induction
编辑推荐：
摘要脂质运载蛋白2（LCN2）在许多癌症中表达上调，包括胰腺导管腺癌（PDAC），并促进肿瘤的发展。LCN2能够调节微生物组成，这可能影响PDAC的预后，并且已被发现在几种癌症类型中与铁死亡（ferroptosis）的抗性有关。然而，肿瘤来源的LCN2在介导铁死亡中的作用以及PD
摘要
脂质运载蛋白2（LCN2）在许多癌症中表达上调，包括胰腺导管腺癌（PDAC），并促进肿瘤的发展。LCN2能够调节微生物组成，这可能影响PDAC的预后，并且已被发现在几种癌症类型中与铁死亡（ferroptosis）的抗性有关。然而，肿瘤来源的LCN2在介导铁死亡中的作用以及PDAC中的肿瘤微生物组仍不清楚。在这里，我们发现LCN2表达高水平的人类PDAC肿瘤中，参与铁死亡、氧化应激反应和微生物调节的基因表达发生了变化。LCN2在PDAC细胞中的缺失会破坏与铁死亡相关的通路，增加脂质过氧化，并使细胞对铁死亡的诱导更加敏感。在原位PDAC模型中，诱导铁死亡的化合物imidazole ketone erastin（IKE）在表达LCN2的肿瘤中促进了肿瘤生长，而在缺乏LCN2的肿瘤中则没有这种效果。此外，肿瘤来源的LCN2表达和铁死亡的诱导与胰腺肿瘤微生物组的显著变化有关。总体而言，这些发现表明肿瘤来源的LCN2是PDAC中铁死亡应激反应的重要调节因子，并提示抑制肿瘤来源的LCN2可能增强肿瘤对基于铁死亡的治疗策略的敏感性。
部分摘要
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症相关死亡的第三大原因。[1] 由于诊断延误、肿瘤切除的适宜性较低以及对现有疗法的耐受性增加，导致预后较差。[2],[3] 在早期检测方面取得进一步进展之前，寻找增强现有疗法的新方法对于提高PDAC患者的生存率至关重要。
铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，会导致过度的脂质过氧化
关键资源表
| 试剂或资源 | 来源 | 标识符 |
|---|
| 抗体 |
| 抗谷胱甘肽过氧化物酶4 [EPNCIR144] | Abcam | 目录编号：ab125066 |
| 抗xCT [EPR8290(2)] | Abcam | 目录编号：ab175186 |
| 抗β-微管蛋白 | Abcam | 目录编号：ab6046 |
| 抗GAPDH | Sigma | 目录编号：G9545 |
| 4-羟基壬烯醛（4-HNE） | Abcam | 目录编号：ab46545 |
| 化学品、肽和重组蛋白 |
| Erasustin | Cayman Chemicals | 目录编号：17754 |
| Imidazole Ketone Erastin | Cayman Chemicals | 目录编号：27088 |
| Ferrostatin-1 | Millipore Sigma | 目录编号：SML0583-5MG |
| Buprenorphine SR-LAB |
PDAC中的LCN2表达与铁死亡相关基因和微生物组调控基因相关
为了确定人类PDAC肿瘤中的LCN2表达是否与抗铁死亡通路相关，我们使用GEPIA分析了TCGA和GTEx数据集。我们观察到，与正常胰腺相比，PDAC患者的肿瘤中LCN2和GPX4的表达上调（图1A）。此外，人类PDAC细胞的单细胞图谱[37]表明LCN2主要定位在肿瘤微环境的癌细胞和癌前上皮细胞中（图1B和C）。
讨论
PDAC是一种治疗选择非常有限的毁灭性癌症，这强调了确定分子靶点以改善治疗效果的必要性。在本研究中，我们证明了肿瘤来源的LCN2可以限制癌细胞对化学诱导铁死亡的敏感性，而缺乏肿瘤特异性LCN2表达的癌细胞对抗铁死亡诱导剂的敏感性增加，从而导致脂质过氧化并抑制体外增殖。在体内，铁死亡的诱导促进了肿瘤生长
**Kaylin Chasser**：撰写——审阅与编辑，方法学。**Olivia Harder**：撰写——审阅与编辑，研究。**Maciej Pietrzak**：撰写——审阅与编辑，软件，数据分析，数据管理。**Valentina Pita-Grisanti**：撰写——审阅与编辑，初稿撰写，可视化，验证，方法学，研究，资金筹集，数据分析，概念化。**Amy Webb**：撰写——审阅与编辑，软件，数据分析，
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究得到了俄亥俄州立大学IACUC的批准。
本研究生成的细胞系可通过完成材料转移协议后由主要联系人提供。
测序数据已存储在Gene Expression Omnibus (GEO)和NCBI BioProject中，访问编号可以在STAR方法或补充方法中找到。
本文还分析了使用Xena平台和UCSC单细胞图谱在TCGA和GTEx数据库中可获得的公开数据。
本文报告的研究部分得到了俄亥俄州立大学综合癌症中心和美国国家癌症研究所（R01CA223204、R01CA223204-05S1、R01CA279707（Z. Cruz-Monserrate）)、国家转化科学促进中心（TL1TR002735（K. Gumpper-Fedus））、NIH贷款偿还计划（L70CA294501（K. Gumpper-Fedus）、Pelotonia奖学金计划（V. Pita-Grisanti、G. Vulic和Z. Hurst）以及USDA 2017-09503培训项目的资助。
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Zobeida Cruz-Monserrate报告称她获得了美国国家癌症研究所的财务支持。Valentina Pita-Grisanti报告称她获得了Pelotonia的财务支持。Kristyn Gumpper-Fedus报告称她获得了美国国家转化科学促进中心的财务支持。
我们感谢俄亥俄州立大学综合癌症中心的小动物成像核心实验室（SAIC）提供的IVIS和超声服务，流式细胞术共享资源及免疫监测和发现平台（IMPD）提供的流式细胞术服务，基因组共享资源（GSR）和微生物组科学中心提供的测序服务，以及生物医学信息学共享资源（BISR）在RNA测序分析方面提供的帮助。
dt>ACSL6
- 酰基辅酶A合成酶长链家族成员6
dt>ANCOM-BC
- 带偏差校正的微生物组分析
dt>ATCC
- 美国类型培养物收藏
dt>BPIFB1
- 杀菌/渗透增强因子B家族成员1
dt>DEGs
- 差异表达基因
dt>DMEM
- Dulbecco改良Eagle培养基
dt>ELISA
- 酶联免疫吸附测定
dt>GAPDH -
- 甘油醛-3-磷酸脱氢酶
dt>GEMM
- 转基因小鼠模型
dt>GEPIA -
- 基因表达谱交互分析
dt>GEO
- 基因表达
Valentina Pita-Grisanti|Kristyn Gumpper-Fedus|Claire Cornellier|Hsiang-Yin Hsueh|Grace Vulic|Zachary Hurst|Ericka Velez-Bonet|Kaylin Chasser|Olivia Harder|Andrew J. Gunderson|Stacey Culp|Maciej Pietrzak|Amy Webb|Thais F. Bartelli|Florencia McAllister|Zobeida Cruz-Monserrate
俄亥俄州立大学跨学科营养项目，哥伦布，俄亥俄州
