根据AFP-PIVKA-II (AP)评分作为ADV评分的简化生物标志物预测HCC切除术后预后：使用韩国肝癌登记数据库的验证分析

《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Prediction of Post-Resection Prognosis of HCC According to AFP-PIVKA-II (AP) Score as a Simplified Biomarker of ADV Score: A Validation Analysis Using Korea Liver Cancer Registry Database

　　

背景：一种简化预后模型AFP–PIVKA-II（AP）评分被开发用于预测肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）切除术后的结局。与传统的ADV评分不同，它仅依赖血清生物标志物（AFP和PIVKA-II），不包括肿瘤大小。方法：本研究使用韩国肝癌登记处（Korea Liver Cancer Registry，KLCR）（2015-2022年）的数据，纳入2257例因HCC接受肝切除术的患者。研究人员评估了AP评分预测总生存期（overall survival，OS）和微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的能力，并与影像学和病理学ADV评分进行了比较。结果：术前AFP和PIVKA-II水平的中位数分别为9.2 ng/mL和62 mAU/mL。AP评分升高与较差的OS持续相关（p < 0.001）。使用1.0 log、2.0 log和4.0 log区间分组的Kaplan–Meier生存分析一致显示，随着AP评分升高，OS呈阶梯式下降（均p < 0.001）。在4.0 log区间时，OS预测的Harrell c指数分别为0.604（AP评分）、0.681（影像学ADV评分）和0.677（病理学ADV评分）。对于MVI预测，ROC曲线下面积值分别为0.705、0.733和0.741。尽管基于ADV评分的模型总体上表现更好，但AP评分对切除术后患者生存显示出可接受的预测能力。结论：AP评分是一种基于生物标志物的简单工具，用于估计HCC切除术后的生存情况。虽然不如ADV评分模型准确，但其便利性支持在需要快速评估的临床环境中使用。

论文解读：AP评分作为ADV评分简化替代指标在肝细胞癌术后预后预测中的外部验证

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的重要病因。肝切除术（liver resection，LR）是保留肝功能患者的主要根治性治疗手段，但术后高复发率仍影响长期生存。因此，准确的预后评估对于风险分层、个体化治疗计划及优化临床结局至关重要。目前已有多种预测系统，其中ADV评分由血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、脱-γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxy prothrombin，DCP，又称维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导的蛋白质[PIVKA-II]）与肿瘤体积（tumor volume，TV）的乘积计算得出，并转换为以10为底的对数（log₁₀），已在肝切除和肝移植后预后评估中得到验证。然而，ADV评分需要测量肿瘤体积，在临床应用中存在一定不便。为此，研究者提出了简化指数AFP–PIVKA-II（AP）评分，仅纳入血清生物标志物水平，不含肿瘤大小参数。既往研究提示AP评分可能作为肝切除或移植后结局预测的实用替代指标，尤其适用于小HCC患者。本研究旨在利用韩国肝癌登记处（Korea Liver Cancer Registry，KLCR）的大规模数据，外部验证AP评分的预后性能，并评估其是否可提供与常规ADV评分相当的预测价值。

研究队列来自KLCR 2015年至2022年间接受肝切除术的HCC患者。初始筛选出2910例，排除关键临床和实验室数据不完整者以及肝切除后接受补救性肝移植者，最终纳入2257例。计算AP评分（log₁₀[AFP×PIVKA-II]）和影像学及病理学ADV评分（log₁₀[AFP×PIVKA-II×TV]）。采用Kaplan–Meier法分析总生存期（overall survival，OS），使用Cox比例风险回归估计风险比（hazard ratio，HR），通过Harrell一致性指数（c-index）评估区分度，以受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析评估微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）预测能力，并用DeLong检验比较曲线下面积（area under the curve，AUC）。还进行了亚组分析，针对孤立性HCC≤5 cm的患者评估各评分系统的预测性能。

在2257例患者中，平均年龄60.9岁，男性占79.6%，乙型肝炎病毒感染是最常见的背景肝病（65.7%）。术前AFP和PIVKA-II中位数分别为9.2 ng/mL和62 mAU/mL。影像学平均最大肿瘤直径4.0 cm，病理平均4.2 cm。MVI检出率为37.5%，淋巴结转移少见（0.7%）。平均随访32.3个月期间，17.5%的患者死亡，其中81.7%死于肿瘤复发。

相关性分析显示，血清AFP与PIVKA-II（r=0.121）、AFP与病理肿瘤体积（r=0.162）以及PIVKA-II与病理肿瘤体积（r=0.419）之间均仅存在弱至中等程度的相关性。这表明肿瘤标志物主要反映肿瘤生物学特性，而非单纯的肿瘤负荷。影像学和病理学肿瘤体积之间呈强正相关（r=0.688），相应的影像学ADV评分与病理学ADV评分之间相关性也较高（r=0.680），且两者平均差异仅0.03 log，显示高度一致性。因此，术前影像学ADV评分与术后病理学ADV评分具有可比的预后价值。

在影响预后的评分验证方面，通过1.0 log间隔分层，AP评分可清晰区分患者风险亚组。Kaplan–Meier分析显示，无论采用1.0 log、2.0 log还是4.0 log间隔分组，AP评分升高均与OS呈阶梯式下降显著相关（均p<0.001）。采用4.0 log间隔时，相对于AP评分<4.9 log的患者，5.0–8.9 log组的死亡风险比为2.69，≥9.0 log组为4.03。模型总体区分度（Harrell c指数）为0.604。影像学ADV评分分层显示出清晰的风险分离，在4.0 log间隔中，5.0–8.9 log组的死亡风险比为2.05，≥9.0 log组为3.53，Harrell c指数为0.681，优于AP评分。病理学ADV评分也呈相似的阶梯式生存下降趋势，4.0 log间隔下5.0–8.9 log组的风险比为1.89，≥9.0 log组为3.73，Harrell c指数为0.677，与影像学ADV评分接近。

对于MVI预测，AP评分预测MVI的AUC为0.705（最佳截断值4.1 log），影像学ADV评分为0.733，病理学ADV评分为0.741。成对比较显示，影像学ADV评分的AUC显著高于AP评分（差值0.028，p<0.001），而影像学与病理学ADV评分之间差异很小（0.008），尽管具有统计学意义（p=0.0001）。在1698例孤立性HCC≤5 cm患者中，三种评分系统在4.0 log间隔下的Kaplan–Meier生存曲线均呈逐步下降趋势（均p<0.001）。AP评分、影像学ADV评分和病理学ADV评分的Harrell c指数分别为0.574、0.628和0.620。预测50个月死亡率的AUC分别为0.613、0.649和0.643，影像学ADV评分显著优于AP评分。预测MVI的AUC分别为0.657、0.679和0.691，病理学ADV评分略优于其他两者。

讨论部分指出，HCC术后预后预测的复杂性源于肿瘤生物学异质性、肿瘤负荷差异及肝功能差异。术前影像学、血清生物标志物和术后病理学特征均可提供补充信息。虽然肿瘤大小传统上被视为关键预后因素，但越来越多的证据表明其不能充分反映生物学侵袭性。AFP和PIVKA-II与肿瘤体积的相关性较弱，提示两者反映独立的肿瘤生物学维度，联合检测可提高预后判别能力。ADV评分整合肿瘤负荷和生物标志物，已在多中心研究中得到验证。影像学ADV评分基于术前增强影像评估存活肿瘤体积，与病理学ADV评分高度一致，使术前评估成为可能。AP评分作为完全基于生物标志物的简化指标，在本研究中也显示出显著的预后分层能力，但其Harrell c指数低于两种ADV评分。不过，在早期HCC（如孤立性≤5 cm）中，肿瘤体积通常较小，AP评分仍具有实用价值。此外，与其他基于AFP和PIVKA-II的模型（如MoRAL评分、AD评分）相比，AP评分作为连续变量，可通过多种log间隔分层实现定量预后评估。本研究存在回顾性设计、缺乏复发数据、随访时间受限等局限性，但通过与韩国国民健康保险服务数据关联，死亡信息准确可靠。

研究结论：该验证研究证实，影像学和病理学ADV评分均表现出较强的预后性能和MVI预测能力，而AP评分的准确性相对较低。尽管如此，AP评分因其简便性和仅依赖血清生物标志物，提供了一种实用且易于应用的替代方案。基于ADV和AP评分的模型可为临床决策提供可靠预后信息，有助于术后管理和监测策略的制定。