《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Association of week-2 Contrast-Enhanced Ultrasound Perfusion Changes with Response to Lenvatinib Plus PD-1 Inhibitors in Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Exploratory Study
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背景：旨在探索早期对比增强超声（CEUS）衍生的肿瘤灌注变化是否与不可切除肝细胞癌（HCC）接受仑伐替尼（Lenvatinib）联合PD-1抑制剂治疗后的后续应答相关。
方法：本研究回顾性纳入了74例在常规临床实践中接受仑伐替尼（Lenvatinib）联合PD
背景：旨在探索早期对比增强超声（CEUS）衍生的肿瘤灌注变化是否与不可切除肝细胞癌（HCC）接受仑伐替尼（Lenvatinib）联合PD-1抑制剂治疗后的后续应答相关。
方法：本研究回顾性纳入了74例在常规临床实践中接受仑伐替尼（Lenvatinib）联合PD-1抑制剂治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。研究人员分析了治疗开始后约2周的基线和早期治疗中CEUS检查，以量化肿瘤灌注参数。客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为研究终点。研究人员分析了CEUS表现与治疗结局之间的关联。
结果：74例HCC患者接受仑伐替尼（Lenvatinib）联合PD-1抑制剂的ORR为33.8%（95% CI：23.2–45.7%），DCR为73.0%（95% CI：61.4–82.6%）。25例缓解者的中位DoR为8.7个月（95% CI：7.39–10.01个月）。中位随访21.1个月后，中位PFS为6.9个月（95% CI：4.33–9.47个月），中位OS为21.3个月（95% CI：14.70–27.90个月）。CEUS灌注分析显示，基线肿瘤增强在最终缓解者与非缓解者之间无显著差异。相比之下，第2周CEUS衍生的灌注变化，尤其是AUC的百分比降低，与后续影像学缓解相关。采用≥35% AUC降低的探索性截断值时，高于该阈值的患者PFS和OS均长于低于该阈值的患者。由于该阈值源自有限的回顾性队列，这些关联仍属探索性。治疗总体耐受性良好，未发生意外不良事件，本队列中亦无治疗相关死亡。
结论：在这项单中心回顾性探索性队列中，接受仑伐替尼（Lenvatinib）联合PD-1抑制剂治疗的不可切除HCC患者中，第2周CEUS衍生的AUC降低与后续影像学缓解和生存结局相关。这些发现应被解释为产生假设的结果，在基于CEUS的灌注变化可用于临床决策之前，需要前瞻性验证。
论文解读：第2周CEUS灌注变化预测仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗不可切除肝细胞癌的疗效
一、研究背景与目的
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。仑伐替尼（Lenvatinib）在III期REFLECT试验中被证实不劣于索拉非尼，已被批准作为不可切除HCC的一线替代治疗。同时，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）联合抗血管生成治疗已成为不可切除HCC一线治疗的新标准。尽管III期LEAP-002试验未达到预设的统计学阈值，但仑伐替尼联合PD-1抑制剂在中国真实世界实践中仍被用于特定患者。然而，目前HCC中尚无可靠的生物标志物可用于预测免疫治疗或酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗的疗效。PD-L1表达和肿瘤突变负荷在HCC中的效用有限，血液标志物如甲胎蛋白（AFP）也不够理想。
对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）能够实时评估肿瘤微血管灌注，且无电离辐射、可重复进行。定量时间-强度曲线（time-intensity curve, TIC）分析可提供动态灌注参数，可能在CT或MRI出现传统尺寸变化之前捕获抗血管生成治疗的早期药效学效应。既往探索性研究提示CEUS可预测HCC的治疗应答，但这些研究仅限于仑伐替尼单药治疗。在仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗背景下，早期CEUS灌注变化是否可识别应答者尚不明确。因此，本研究旨在评估早期治疗中定量CEUS灌注变化是否可作为接受仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗的不可切除HCC患者后续治疗应答的影像学相关指标。
二、主要技术方法
本研究为郑州大学第一附属医院开展的单中心回顾性队列研究，纳入了2019年1月至2026年5月期间接受仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗的74例不可切除HCC患者。所有患者在治疗开始前1周内（基线）和治疗开始后约2周（10–14天）接受了CEUS检查。使用配备对比特异性成像模式的超声系统（GE LOGIQ E9或Philips EPIQ）和低频凸阵探头（1–5 MHz），经静脉注射2.4 mL六氟化硫微泡造影剂（SonoVue?），维持低机械指数（0.08–0.10），动态记录至少3分钟。每例患者选择1个肝内靶病灶，使用内置CEUS定量软件生成TIC并导出至MATLAB进行标准化后处理。预设定量参数包括峰值强度（peak intensity, PI）、wash-in斜率、达峰时间（time to peak, TTP）和曲线下面积（area under the curve, AUC）。疗效评估依据RECIST 1.1标准，以mRECIST作为支持性标准。采用Kaplan-Meier法、Log rank检验、Cox比例风险模型和受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线进行统计分析。
三、研究结果
患者特征
共74例患者纳入最终队列。仑伐替尼剂量为8 mg/日者34例（45.9%），12 mg/日者40例（54.1%）。21例（28.4%）因不良事件需要剂量减少。30例（40.5%）接受替雷利珠单抗，25例（33.8%）接受信迪利单抗，19例（25.7%）接受帕博利珠单抗。基线CEUS定性分析显示，61个肿瘤（82.4%）呈典型HCC增强模式，13个（17.6%）呈非典型增强模式。
治疗应答
按RECIST 1.1标准，2例（2.7%）达到确认的完全缓解（complete response, CR），23例（31.1%）达到部分缓解（partial response, PR），ORR为33.8%（95% CI：23.2–45.7%）。29例（39.2%）最佳缓解为疾病稳定（stable disease, SD），DCR为73.0%（95% CI：61.4–82.6%）。按mRECIST标准，ORR为39.2%，DCR为83.8%。25例缓解者的中位DoR为8.7个月（95% CI：7.39–10.01个月）。
生存结局
中位随访21.1个月，全队列中位PFS为6.9个月（95% CI：4.33–9.47个月），12个月PFS率为31.5%，24个月PFS率为11.9%。中位OS为21.3个月（95% CI：14.70–27.90个月），24个月OS率为43.3%，36个月OS率为22.1%。达到CR/PR的患者PFS（中位：14.8 vs 6.8个月，P<0.001）和OS（中位：28.8 vs 14.8个月，P<0.001）显著长于无缓解者。ECOG体能状态1–2分患者OS较短（中位：16.8 vs 22.8个月，P=0.013）。有肝外转移者PFS（中位：4.9 vs 10.7个月，P=0.005）和OS（中位：13.3 vs 25.0个月，P=0.008）较短。
CEUS参数与疗效的相关性
基线CEUS灌注参数在最终缓解者与非缓解者之间无显著差异。基线PI为26.5 ± 7.6 AU对25.3 ± 8.8 AU（P=0.558），基线wash-in斜率为2.17 ± 0.60 AU/s对2.05 ± 0.55 AU/s（P=0.392），基线TTP为28.1 ± 3.7 s对29.7 ± 3.5 s（P=0.075），基线AUC为577 ± 72 AU·s对584 ± 82 AU·s（P=0.713）。而第2周CEUS检查显示两组间早期灌注变化出现明显分化。缓解者PI下降幅度大于非缓解者（?8.7 ± 2.3 AU对+1.2 ± 0.5 AU；P<0.001）。第2周wash-in斜率变化为缓解者?22.21% ± 3.48%对非缓解者+3.12% ± 0.43%（P<0.001）。TTP在缓解者中增加2.52 ± 0.30 s，非缓解者中增加0.30 ± 0.24 s（P<0.001）。肿瘤AUC百分比变化在两组间差异显著，缓解者AUC降低幅度大于非缓解者（?43.27% ± 3.15%对?2.38% ± 16.14%；P<0.001）。25例缓解者中19例（76.0%）观察到新发或增大的瘤内无增强区，而非缓解者中仅7例（14.3%）（P<0.001）。
预测效能与预后关联
在定量CEUS变量中，AUC百分比变化对识别RECIST缓解者的表观判别性能最佳，ROC AUC为0.925（95% CI：0.815–0.988）。探索性阈值≥35% AUC降低提供92%灵敏度、82%特异度、72%阳性预测值和95%阴性预测值。探索性多变量logistic回归中，AUC降低仍与客观缓解相关（OR=1.33/每增加5% AUC降低，P=0.003）。第2周新发定性灌注缺陷与客观缓解强相关（OR=19.00；95% CI：5.69–63.51；P<0.001）。32例第2周CEUS AUC降低≥35%的患者PFS显著长于未达此阈值的患者（中位PFS：11.5 vs 2.9个月，HR=0.41，P=0.001），OS亦显著延长（中位OS：26.8 vs 13.3个月，HR=0.39，P=0.001）。标志物分析显示，从第2周CEUS评估日期起算，AUC降低≥35%的患者PFS（中位：11.0 vs 2.5个月，P=0.001）和OS（中位：26.3 vs 12.8个月，P=0.001）仍较长。探索性多变量Cox回归中，第2周CEUS AUC降低≥35%仍与较长OS相关（校正HR=0.45，95% CI：0.31–0.86，P=0.009）。
安全性特征
安全性特征与仑伐替尼联合PD-1抑制剂的已知毒性一致。最常见的治疗相关不良事件为高血压（51.4%）、手足皮肤反应（35.1%）、蛋白尿（33.8%）、乏力（32.4%）和转氨酶升高（27.0%）。3级不良事件包括高血压（9.5%）、转氨酶升高（6.8%）和腹泻（2.7%）。5例（6.8%）发生免疫相关不良事件。未观察到4级或5级治疗相关不良事件及治疗相关死亡。
四、讨论总结与结论
本研究表明，基线CEUS灌注特征不能区分缓解者与非缓解者，而早期第2周灌注变化，尤其是AUC降低，与后续影像学缓解和生存结局相关。这一发现提示，系列定量CEUS可在仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗期间提供早期药效学影像信号。基线肿瘤血管性本身不具有信息价值，因为高血管增强是HCC的标志性特征，基线灌注主要反映肿瘤在诊断时的表型而非治疗敏感性。相比之下，治疗暴露后的灌注变化捕获了药物与肿瘤微血管之间的功能性相互作用，支持将CEUS定位为早期治疗中应答监测生物标志物而非治疗前预测性生物标志物。AUC整合了增强的幅度和持续时间，可能比单一时间点测量提供更全面的肿瘤灌注汇总。然而，ROC AUC为0.925和探索性≥35%截断值需谨慎解读，因为该阈值在同一回顾性队列中选择和评估，灵敏度、特异度和预测值代表表观性能估计，可能偏乐观。在不可切除HCC中，肝功能恶化可迅速缩小后续治疗选择，减少无效治疗时间具有临床意义。本研究存在局限性，包括单中心回顾性设计、样本量有限、仅评估每例患者1个肝内靶病灶、探索性阈值在同一队列中衍生和评估、三种不同PD-1抑制剂带来的治疗异质性、未测量免疫生物标志物以及观察者间可靠性评估仅纳入10例患者。结论为：在这项单中心回顾性探索性研究中，第2周CEUS衍生的AUC降低与接受仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗的不可切除HCC患者的后续RECIST缓解和生存结局相关。但由于ROC衍生阈值在同一队列中评估且无外部验证，这些发现应被视为产生假设的结果，在CEUS衍生的AUC降低可用于临床决策之前，需要前瞻性验证。
