综述：甲状腺未分化癌的空间异质性：基于单细胞和空间转录组学的机制洞察与临床转化

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Spatial Heterogeneity in Anaplastic Thyroid Carcinoma: Mechanistic Insights and Clinical Translation through Single-Cell and Spatial Transcriptomics

　　

摘要

未分化甲状腺癌（ATC）是一种高度致死性恶性肿瘤，其治疗耐药性由肿瘤内高度异质性和复杂的肿瘤微环境驱动。本综述综合分析了单细胞和空间转录组学技术如何通过系统性地解码ATC的细胞组成和空间结构来改变我们对ATC的认知。这些方法揭示了新的侵袭性细胞状态，界定了免疫抑制性功能性生态位，并阐明了导致治疗失败的关键细胞间通讯网络。因此，ATC的治疗范式正从针对孤立的驱动突变转向战略性重塑整个肿瘤生态系统。这些高分辨率见解的整合正在为开发新的精准医学策略铺平道路，旨在克服这一重大疾病中的耐药性。

引言

未分化甲状腺癌（ATC）是甲状腺癌中最具侵袭性和致死性的亚型（Yang和Barletta, 2020），给临床带来了严峻挑战。这些挑战不仅源于其局部侵袭性，常常损害气道完整性和关键神经血管结构（Lorusso等, 2021, Smallridge等, 2012），还源于其深刻的生物学异质性和快速进化，这构成了其几乎普遍的治疗耐药性的基础（Guo等, 2025, Pakkianathan等, 2025, Pan等, 2025）。尽管ATC仅占所有甲状腺癌的1–2%（Zaballos等, 2022），但其进展迅速，中位生存期通常短于6个月，超过90%的患者在诊断后一年内死亡（Hsu等, 2014）。这种高度恶性表型的特点是同时具有局部侵袭性和早期远处转移扩散。局部而言，ATC细胞通过上皮-间质转化（EMT）获得显著侵袭性，能够侵袭关键相邻结构，包括喉返神经、气管、食管、颈动脉、颈内静脉和其他主要颈部血管（Zhong等, 2016）。同时，肿瘤细胞可通过淋巴和血行途径早期扩散，转移至远处器官，包括肺、骨和脑，最终导致多器官衰竭（Yang和Barletta, 2020）。

值得注意的是，ATC表现出显著的基因组和转录组不稳定性，不仅携带BRAF、RAS、TP53等基因的高频驱动突变以及TERT启动子突变（Kunstman等, 2015, Lai等, 2020, Landa等, 2016），还通过肿瘤微环境（TME）内复杂的细胞间相互作用网络形成动态演化的耐药生态位，如EMT-免疫-代谢交叉调控（Han等, 2024）。单细胞RNA测序（scRNA-seq）在该领域取得了关键突破，能够系统揭示ATC的细胞异质性，鉴定新的细胞亚群（如去分化肿瘤细胞、特定免疫细胞状态），并在单细胞分辨率下定线肿瘤细胞的恶性进化轨迹（Ruan等, 2025）。然而，scRNA-seq不可避免地丢失了细胞在原生组织结构中的空间背景，难以解析不同细胞亚群如何在特定解剖区域形成功能耦合的生态位（Byun等, 2025, Lee等, 2021）。这可能代表靶向治疗在ATC中失败的核心机制之一（Ning等, 2025, Song等, 2025）。因此，整合揭示细胞身份的scRNA-seq与提供位置映射的空间转录组学（ST），从三维微环境角度系统解析通过EMT、免疫逃逸和代谢重编程产生的耐药生态位，已成为克服ATC精准干预瓶颈的必经之路（Zheng等, 2025）。

章节摘要

ATC中的基因突变与通路异常

未分化甲状腺癌（ATC）的极端侵袭性源于其高度复杂的分子特征，表现为多层基因组不稳定性和信号通路失调。这些分子异常共同建立了一个驱动快速肿瘤进展和赋予治疗耐药性的内部环境。ATC的分子景观涵盖以下核心方面（图1）。

传统治疗的临床瓶颈

尽管临床干预持续优化，ATC的治疗仍面临重大挑战，当前策略显示出有限的疗效（Henderson等, 2021）。这一局限源于现有治疗模式无法有效对抗肿瘤所表现出的深刻异质性和复杂结构（Stenman等, 2019, Yan等, 2024）。

局部治疗模式，主要以手术为代表

通过单细胞和空间转录组学揭示ATC复杂性并指导治疗

为了克服传统治疗失败所界定的空间异质性所提出的关键障碍，该领域转向了革命性的高分辨率技术。scRNA-seq和ST现在能够实现对ATC生态系统前所未有的系统性解构。本部分详细说明了这些方法如何解码细胞异质性，绘制肿瘤生态位的功能架构，阐明动态通讯网络，并最终将这些见解转化为新的

革新ATC治疗策略

如前一节所述，对ATC空间生态系统的系统性映射需要相应的治疗思维进化。这些空间解析的发现要求超越仅关注肿瘤细胞自主靶点的策略。

挑战与未来展望

虽然单细胞和空间组学技术为ATC提供了革命性见解，但其向临床转化的路径面临三大挑战，这些挑战也定义了未来研究的关键优先事项。

伦理批准

本文不包含任何作者进行的人类参与者或动物研究。使用Figdraw创建机制示意图（https://www.figdraw.com/)

CRediT作者声明

姬晓宇：原创草稿撰写；概念化；方法论；调查；数据整理；形式分析；原创草稿撰写。于越：文献整理；形式分析；原创草稿撰写（修订）。赵英超：方法论；数据整理；形式分析。吴贤：调查；数据整理。孙伟：概念化；监督；资金获取；项目管理。张浩：调查；形式分析；原创草稿撰写。

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作者声明

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出版同意

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资助

辽宁省应用基础研究计划，(2022020225-JH2/1013)；辽宁省自然科学基金（2024-MS-054）；辽宁省科技联合计划（2025-BSLH-390）；辽宁省科技联合计划（2024-MSLH-558）

竞争利益声明

作者声明他们没有竞争利益。

姬晓宇，医学博士，Ph.D. 专门从事甲状腺手术的外科医生和研究人员，具有临床研究经验和在同行评审期刊上发表论文。主要研究集中在甲状腺疾病的诊断和外科治疗。

姬晓宇|于越|赵英超|吴贤|孙伟|张浩

中国医科大学附属第一医院甲状腺外科，155南京北街，110001，沈阳，辽宁，中国