《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：The double-edged sword of PD?1/PD?L1 blockade: Bridging hepatocellular carcinoma to liver transplantation while minimizing allograft injury
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摘要靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了肝细胞癌（HCC）的治疗格局，一线联合方案的客观缓解率已达25%至35%。这促使人们关注将ICIs作为肝移植（LT）前的过渡治疗手段，尽管其中存在固有的矛盾：赋予抗肿瘤免疫力的同一通路也维持着移植物耐受，
摘要
靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了肝细胞癌（HCC）的治疗格局，一线联合方案的客观缓解率已达25%至35%。这促使人们关注将ICIs作为肝移植（LT）前的过渡治疗手段，尽管其中存在固有的矛盾：赋予抗肿瘤免疫力的同一通路也维持着移植物耐受，因此阻断该通路可能引发破坏移植物的同种异体反应。本综述聚焦于移植前的过渡治疗，但在机制学见解方面也会借鉴移植后及其他移植相关情境的证据。我们综合整理了ICIs用于HCC患者桥接至肝移植的证据。已报告的研究系列显示，3年意向性治疗分析（ITT）生存率接近71%，约三分之一的患者达到病理学完全缓解。然而，移植后急性排斥反应的发生率差异极大，从17%到超过56%不等。从机制上看，PD-1/PD-L1阻断解除了对供体反应性CD8? T细胞扩增的抑制，并打乱了移植物的调节性T细胞平衡。较短的洗脱期始终与更高的排斥风险相关，超过50天后该风险降至10%以下，约90天时接近基线水平，这一规律与受体占位度的关联更为密切，而非与血清药物半衰期相关。围手术期免疫抑制治疗需要精细调整，mTOR抑制剂为基础的维持方案因其抗增殖作用和倾向于保留调节性T细胞的特性而逐渐成为首选。跨多平台检测的生物标志物，如供体来源的游离DNA和液体活检，可能有助于优化候选者选择及移植后监测。在前瞻性试验明确清晰阈值之前，临床医生需要在具有该领域丰富经验的中心，通过多学科协作来权衡肿瘤学风险与免疫学风险。
章节片段
背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了肝细胞癌（HCC）的治疗格局，尤其适用于不可切除的患者（Abdel-Wahab等，2016）。尽管早期临床成功主要归功于抗PD-1单药治疗（如帕博利珠单抗和纳武单抗），但治疗范式已迅速向联合方案转变（Finn等，2020a）。近年的一线联合方案中最突出的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合
ICIs作为过渡治疗方案的临床结局与疗效
现有证据涵盖多种研究设计，从个案报告和会议摘要到回顾性队列、前瞻性研究和meta分析。相应地赋予不同权重：meta分析和设计良好的前瞻性研究结论可信度更高，而个案报告和会议摘要则被视为假设生成性的，而非确定性的。
自2017年以来，ICIs作为HCC患者桥接至肝移植治疗的临床实践不断扩展，最初
机制学见解：PD-1/PD-L1轴在同种异体移植耐受中的作用
PD-1/PD-L1信号通路在维持同种异体移植耐受中的生理作用及其被ICIs中断后的后果在图1中进行了展示。本节机制学证据按支持数据强度组织，优先采用人体肝移植研究的发现，其次为其他移植器官的证据，然后是动物模型，最后是体外实验。来源于临床前或非肝脏
时机考量、洗脱期与免疫抑制管理
肝移植（LT）前ICIs的最佳洗脱间隔期仍是一个尚未解决的临床难题。传统上采用的标准4周间隔期大致基于纳武单抗等单克隆抗体的循环半衰期，但该时间窗正逐渐被认为不足够（Centanni等，2019a）。ICIs的药代动力学则呈现出不同的图景：对于帕博利珠单抗、阿特利珠单抗和度伐利尤单抗等PD-1/PD-L1抑制剂，其全身生物利用度和受体
优化围手术期免疫抑制：平衡抗肿瘤疗效与同种异体移植耐受
肿瘤学与移植医学的交叉使治疗目标从最大程度的免疫调节转向维持一种平衡，即在保留抗肿瘤疗效的同时不引发破坏移植物的同种异体反应（Abboud等，2023）。从机制上看，这种平衡由共有的调控通路所决定。PD-1/PD-L1轴是限制移植物界面同种免疫损伤的主要控制点；因此，其中断消除了一个关键的生理性
基于生物标志物的风险分层与患者选择
在接受ICIs治疗的移植人群中，风险分层必须在优化抗肿瘤疗效与降低移植物排斥之间取得平衡。近期综述强调了需要具备预测ICIs疗效和排斥风险的生物标志物，并辅以实际策略，如谨慎的药物选择、移植后延迟使用ICIs以及优化基线免疫抑制（Rezaee-Zavareh等，2025）。鉴于现有的不确定性，许多研究者
未来方向与研究空白
在其他移植情境中获得的更广泛见解，在阐明共享的生物学原则时有所提及，但本文讨论的未来方向专门聚焦于接受ICIs后桥接至肝移植的HCC患者中尚未解决的问题。这一新兴领域面临的一个重大挑战是现有证据质量较低且分散。在血液学和实体器官移植两个领域，已发表的数据仍以回顾性研究、孤立个案报告和小
临床建议
图2提出了一个综合临床管理框架，用于管理接受ICIs桥接至肝移植的HCC患者，涵盖移植前评估、洗脱优化、围手术期免疫抑制以及移植后监测。该框架旨在作为当前证据的探索性综合，用以指导多学科讨论，而非经过验证的临床算法；所有建议的阈值仍需前瞻性确认后方可
批判性评述
当前证据库的一个关键局限在于研究质量的异质性。文献以回顾性队列研究和个案报告为主，仅有限的前瞻性数据及一项meta分析。因此，较高级别证据的发现应在临床决策中赋予更大权重，而个案报告和会议摘要最好视为假设生成性而非结论性的。ICIs桥接治疗的临床依据依赖于
利益冲突声明
作者5报告与AstraZeneca、Bristol-Myers Squibb、Merck、Exelixis、Pfizer、Xilio therapeutics、Taiho、Amgen、Autem therapeutics、KAHR medical、Arcus therapeutics、Regeneron、Replimune、BeONE和Exact Sciences存在咨询委员会成员关系；并报告来自AstraZeneca、Bristol-Myers Squibb、Merck、Exelixis、Actuate therapeutics、Incyte Corporation、Oxford Biotherapeutics、Replimune、Phanes therapeutics、Arcus therapeutics、Regeneron、Henlius、Coherus oncology和KAHR medical的机构研究资助。
Pooya Jalali，医学博士，医生兼研究者，具有临床和实验室项目经验，在知名期刊上有大量出版物。主要研究项目涉及分子生物学及医学中的临床事件。
Pooya Jalali|Andy Wu|Shahd Alkhazna|Stela Celaj|Anwaar Saeed
美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院希格曼癌症中心内科学系
