《Psoriasis: Targets and Therapy》：Secukinumab and Adalimumab on Bone Health in Psoriasis: A Longitudinal Cohort Study
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背景：银屑病与骨骼合并症相关，但关于接受生物制剂治疗患者骨骼结局的纵向数据有限。
目的：比较起始司库奇尤单抗（secukinumab）或阿达木单抗（adalimumab）治疗的银屑病患者骨密度（bone mineral density, BMD）及骨转换标志物
背景：银屑病与骨骼合并症相关，但关于接受生物制剂治疗患者骨骼结局的纵向数据有限。
目的：比较起始司库奇尤单抗（secukinumab）或阿达木单抗（adalimumab）治疗的银屑病患者骨密度（bone mineral density, BMD）及骨转换标志物轨迹。
方法：在这项回顾性队列研究中，研究人员筛选了2021年至2024年间起始司库奇尤单抗或阿达木单抗治疗的364例银屑病患者。其中，50例患者具有有效的基线双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）评估及至少一次基线后DXA评估，共贡献128次DXA评估。此外，91例患者具有有效的基线骨转换标志物测量及至少一次基线后测量，共贡献265次生物标志物观察值。研究人员采用协变量校正、重叠加权线性混合效应模型（包括治疗、时间及治疗-时间交互项）比较纵向轨迹。
结果：司库奇尤单抗与更有利的腰椎（β = 0.039；95% CI, 0.019–0.059；P<0.001）及股骨颈BMD轨迹相关（β = 0.022；95% CI, 0.005–0.039；P=0.012）。司库奇尤单抗还与骨钙素升高及CTX降低的轨迹相关，而P1NP无显著差异。
局限性：局限性包括回顾性单中心设计、样本量适中、治疗组间不平衡、替代终点及潜在残余混杂。
结论：与阿达木单抗相比，司库奇尤单抗与银屑病患者更有利的纵向BMD轨迹及与骨形成增加和骨吸收减少一致的骨转换谱相关。
一、研究背景与问题提出
银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，日益被视为伴有多种合并症的系统性疾病。流行病学研究表明，银屑病患者可能存在低骨密度（bone mineral density, BMD）和骨质疏松性骨折风险增加的情况，但关于其骨骼结局的纵向数据仍然有限。银屑病与骨丢失之间的病理生理联系涉及慢性免疫失调，尤其是辅助性T细胞17（T helper 17, Th17）细胞轴。活化的Th17细胞分泌白细胞介素-17A（interleukin-17A, IL-17A），后者可直接或间接通过诱导核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL）增强破骨细胞生成，从而打破平衡，促进骨吸收。这些机制性数据促使研究人员提出假设：靶向IL-17A的干预措施可能减轻过度的骨转换，有助于保存银屑病患者的骨量。
生物制剂疗法已改变了银屑病的治疗格局。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）抑制剂如阿达木单抗（adalimumab）和IL-17A抑制剂如司库奇尤单抗（secukinumab）均被广泛使用，并在皮肤和关节结局方面具有确切的疗效。然而，它们的骨骼效应可能存在差异：来自风湿病队列的数据提示TNF-α阻断可带来BMD的适度增加，而针对IL-17A抑制对银屑病患者BMD或骨折风险影响的证据仍然有限。此外，大多数关注骨骼健康的银屑病相关研究效力不足、为横断面设计或仅限于孤立的骨转换标志物，且关键的是，直接比较IL-17A与TNF-α抑制剂与银屑病患者骨骼替代结局相关的纵向真实世界数据仍然有限。由于BMD反映累积性骨骼变化，而骨转换标志物捕捉更动态的重塑活性，因此对这两种结局进行整合的纵向评估可能有助于描述生物制剂治疗患者的骨骼轨迹。
基于此，本研究旨在评估起始司库奇尤单抗与阿达木单抗治疗是否与银屑病患者BMD及骨转换标志物的差异化纵向轨迹相关。
二、研究方法概述
本研究为一项回顾性纵向队列研究，纳入于中国人民解放军总医院第一医学中心皮肤科起始司库奇尤单抗或阿达木单抗治疗的中重度银屑病患者。研究人员利用倾向性评分估计并进行重叠权重（overlap weights）处理以均衡基线协变量，随后采用协变量校正的加权线性混合效应模型（linear mixed-effects models）评估BMD（以T评分为指标）和骨转换标志物（骨形成标志物：骨钙素和I型前胶原氨基端前肽[procollagen type I N-terminal propeptide, P1NP]；骨吸收标志物：β-I型胶原羧基端肽[β-C-terminal telopeptide of type I collagen, β-CTX]）的纵向变化轨迹，重点关注治疗-时间交互作用。
三、研究结果
1. 骨密度的纵向变化
在腰椎部位，两组BMD轨迹存在显著差异。阿达木单抗组腰椎T评分随时间轻度下降（β = ?0.014/月，P=0.03），而司库奇尤单抗则与更有利的纵向轨迹相关，表现为正向的治疗-时间交互作用（β = 0.039，P<0.001）。模型估算显示，在24个月时，司库奇尤单抗组的腰椎T评分变化约为+0.60，而阿达木单抗组约为?0.33。组间差异最早在6个月时出现并持续至24个月。
在股骨颈部位也观察到相似但较不明显的模式。阿达木单抗组的时间效应不显著（β = ?0.004/月，P=0.50），但治疗-时间交互作用同样有利于司库奇尤单抗（β = 0.022，P=0.012）。模型估算的股骨颈轨迹在随访期间逐渐分离，从6个月起司库奇尤单抗组即显示出更高的校正后T评分估计值。敏感性分析支持主要发现的方向和一致性。
2. 骨转换标志物的纵向变化
在骨形成标志物方面，骨钙素的轨迹在两组间存在显著差异。阿达木单抗组骨钙素无显著线性变化（β = ?0.03/月，P=0.48），而司库奇尤单抗与更高的纵向轨迹相关（治疗-时间交互作用β = 0.17，P=0.004）。相比之下，P1NP的轨迹在两组间无显著差异（β = 0.15，P=0.59），表明骨形成增强的证据在不同形成标志物间并不一致。
在骨吸收标志物方面，对于反映骨吸收的血清CTX水平，司库奇尤单抗与比阿达木单抗更低的纵向轨迹相关。治疗-时间交互作用为负向且具有统计学意义（β = ?0.009，P<0.001），表明司库奇尤单抗治疗患者的CTX随时间降幅更大。
四、讨论与结论
本研究发现，在接受生物制剂治疗的银屑病患者中，起始司库奇尤单抗与比阿达木单抗更有利的24个月腰椎和股骨颈BMD轨迹相关。这些骨密度发现伴随着独特的骨转换标志物模式，包括司库奇尤单抗组较低的CTX轨迹和较高的骨钙素轨迹，而P1NP在两组间无显著差异。综合来看，这些发现提示IL-17A与TNF-α抑制可能与银屑病患者不同的骨骼替代终点轨迹相关。然而，鉴于观察性设计、样本量适中、治疗组规模和随访强度不均以及缺乏骨折结局，这些结果应被视为探索性和假设生成性的，而非骨骼保护的确定性证据。
本研究在银屑病特异性证据有限的领域增加了纵向临床数据。通过整合系列DXA评估与生化骨转换标志物，研究结果表明骨骼健康可能是特定银屑病患者长期合并症评估中一个未被充分认识的组成部分。从机制角度看，IL-17/Th17轴与炎性骨重塑生物学相关，特别是通过其在破骨细胞生成和炎性骨吸收中的作用。因此，抑制IL-17A可能通过超越全身性炎症整体抑制的机制影响骨骼结局。本研究中观察到的骨转换标志物谱在生物学上是一致的：司库奇尤单抗治疗伴随CTX水平的更大降幅（表明骨吸收受到抑制）以及骨钙素水平的升高，而P1NP无显著组间差异，这种骨形成标志物间的解离在生物学上是合理的，因为骨钙素主要反映晚期成骨细胞活性和矿化，而P1NP捕捉胶原合成的早期阶段，在骨吸收减少和重塑耦联效率改善的情况下，这些标志物并非总是平行变化。
研究结论：在这项银屑病患者的纵向队列中，与阿达木单抗相比，司库奇尤单抗与更有利的24个月腰椎和股骨颈BMD轨迹相关。这些结构性差异伴随着治疗特异性的骨转换标志物变化，其特征是IL-17A阻断导致骨吸收得到更大程度的抑制以及骨形成的适度增加。这些探索性发现有待于采用标准化骨骼评估、全面协变量捕获及骨折相关结局的前瞻性多中心验证。
