个性化干预中表征肿瘤生长的最优测量

《Research in Statistics》：Optimal measurement to characterize tumor growth for personalized intervention

　　

在体内实验肿瘤学中，肿瘤缩小的治疗效果不仅取决于治疗干预，还取决于潜在的肿瘤生长动力学。因此，精确而准确地估计控制个体肿瘤体积的模型参数至关重要，确定开始药理学干预的最佳时间也是如此。在此背景下，最优实验设计起着关键作用。研究人员考虑了一个两阶段实验框架。第一阶段侧重于模拟每只小鼠的肿瘤生长动力学。一旦预测达到足够的精度水平，第二阶段包括对每只个体小鼠施用量身定制的治疗。本研究聚焦于获得第一阶段的最优时间。为此，研究人员采用了非线性混合效应模型，特别是简化Gompertz模型，该模型能够估计所有小鼠的群体水平参数。随后，使用贝叶斯框架推导出每只小鼠的个体参数估计。在适当的近似下，完整模型的Fisher信息矩阵（FIM）可以闭式计算。该矩阵被用于最小化所需小鼠数量。确定肿瘤细胞接种后第23天为最优时间，分别达到D-最优性和后验方差最大可实现效率的99%和80%。

该论文发表在《Research in Statistics》。在肿瘤学药物研发中，异种移植研究被广泛用于评估候选药物的抗肿瘤效果。通常在免疫缺陷小鼠胁部接种约10⁶个肿瘤细胞，每隔3至4天测量肿瘤体积。治疗效果不仅取决于药物本身，还取决于潜在的肿瘤生长动力学，因此精确估计肿瘤生长模型参数以及确定治疗干预开始时间，对个性化治疗和转化研究至关重要。然而，治疗起始时间目前缺乏正式的方法学依据，既往研究中常从0天到7至14天不等地任意选择。研究人员假设这一选择会影响药物效应相关参数的估计质量，因此利用建模与最优实验设计（optimal experimental design, OED）确定最合适的治疗开始时间，以兼顾估计精度、伦理要求和实验成本。

研究人员采用两阶段实验框架：第一阶段用非线性混合效应模型（NLMEM）描述每只小鼠在未治疗状态下的肿瘤生长动态；第二阶段在模型预测足够准确后，为每只小鼠施用量身定制的治疗。本研究聚焦第一阶段的最优测量时间。模型选用简化Gompertz模型，其依据是Gompertz模型参数α与λ之间存在经验线性关系，从而将参数降维并使模型具有更好的可辨识性和预测能力。通过适当的双重对数变换，肿瘤体积观测被转化为近似服从正态分布的响应变量。群体参数采用非线性混合效应模型估计，个体生长速率参数λ_i则通过贝叶斯框架获得后验分布。在正态近似下，完整模型的Fisher信息矩阵（FIM）可推导出闭式表达式。研究人员以D-最优性准则优化群体参数λ、ω²、σ²的估计效率，并以个体参数λ_i的后验方差为贝叶斯准则优化个体估计效率。名义参数值取自Parra-Guillen等（2018）的研究：λ=0.085 d^?1，ω²=0.052，σ²=0.04，第一个观测时间固定为t₁=4天。研究还考察了样本量对两个准则的影响，并对λ∈(0,0.5]、ω²∈(0,0.25]的参数范围进行了敏感性分析。

4 实际案例：在固定t₁=4天的情况下，两个准则的函数值都随第二测量时间t₂增大而下降，效率增益逐渐趋于平台。若以最大效率增益的95%为目标，D-最优性约需12天，后验方差准则约需50天。为兼顾群体参数估计和个体参数估计，研究人员选择D-最优性达到99%效率、后验方差达到80%效率的时间点，二者共同对应的次优干预时间为23天。此时从实验操作角度看较为合理。样本量分析表明，约13只小鼠即可使两个准则均获得良好效率；若将小鼠从15只减少到10只，D-最优性准则的损失约为70%，后验方差准则的损失约为33%。

4.1 参数范围下的最优时间：对λ和ω²进行敏感性分析发现，两个准则对参数变化均较敏感。当ω²较低时，两个准则给出的最优测量时间均较短；当ω²较高且λ较低时，需要将评估时间延长到最大值才能获得最大效率增益。这表明若肿瘤生长速率参数存在较大个体间变异且群体速率较慢，实验中应尽量延后最终测量时间；而当变异和速率均较低时，较短的评估时间即可获得良好的群体参数估计。

讨论部分指出，治疗起始时间的选择不应仅凭主观判断，而应基于严格的统计设计准则。对于这类纵向研究，第一个观测时间往往由实际操作确定，因此效率增益主要取决于最终观测时间。D-最优性准则同时考虑λ、ω²、σ²三个模型参数，因而比仅关注个体速率参数λ_i的后验方差准则更快达到高效率增益。研究的局限性主要来自为使OED理论可计算而采用的正态近似、参数降维以及假定承载能力K已知等简化。若K值选择有误，在设计阶段不影响测量方案，但在数据估计阶段会影响参数估计值及其标准误。该研究方法可推广至其他肿瘤类型或临床前模型，只需给定相应的K值及群体参数名义值；若采用其他生长模型，也可通过仿真实现，但计算成本较高。

研究结论可归纳为：将一般Gompertz模型由三个参数简化为两个参数；对肿瘤体积观测进行适当变换并用正态分布近似；将个体参数λ_i设为对数正态随机效应，并证明其可用正态分布近似；基于上述假设推导出FIM和λ_i后验方差的闭式表达式，并以此为最优准则确定最终测量时间。由于两个准则均随最终测量时间增大而改善，研究人员可以在效率损失可接受的前提下选择一个足够大且实用的时间点，同时确定合适的样本量。该研究为异种移植实验提供了一种方法严谨、伦理友好且成本可控的个性化干预时间设计工具，有助于标准化临床前实验方案并改善转化研究结果。