妊娠期双酚类与环境空气污染物与出生至 36 月龄幼儿身长和体重存在差异性关联：一项韩国出生队列的多域混合分析

《Environmental Pollution》：Prenatal bisphenols and ambient air pollutants are differentially associated with early childhood length and weight from birth to 36 months: a multi-domain mixture analysis in a Korean birth cohort

　　

摘要

产前暴露于环境化学品被认为与胎儿及幼儿早期生长受损有关。然而，以往大多数研究仅关注单一暴露领域，限制了对共存化学品混合物综合效应的理解。我们使用韩国儿童环境健康研究 (Ko-CHENS) 的数据，调查了由内分泌干扰物 (EDCs)、重金属和环境空气污染物组成的产前多领域化学品混合物对出生至 36 月龄婴儿生长的联合效应，Ko-CHENS 是一项包含 5,056 对母子的全国前瞻性出生队列。我们应用加权分位数和 (WQS) 回归和贝叶斯核机器回归 (BKMR) 来估计混合物效应并识别关键贡献暴露物，WQS 和 BKMR 在五个评估年龄中分别进行拟合，并使用潜在类别混合模型 (LCMM) 来表征产前暴露轨迹亚组，随后在线性混合模型中评估了其与重复生长测量值的关联。预指定了十项混合物 - 结局检验（两个结局 x 五个年龄）作为主要检验，并使用 Benjamini-Hochberg 错误发现率 (FDR) 程序对多重性进行了校正。WQS 回归发现产前化学品混合物与出生时及 6 月龄婴儿年龄别身长 Z 评分之间存在显著负相关，孕晚期 BPF 和 BPS 始终作为权重最高的贡献者出现；这两个关联均保持在 5% FDR 阈值以下。BKMR 估计的总体混合物效应在每个评估年龄均为零，尽管 BKMR 表明在多个评估时间点涉及双酚类似物和环境空气污染物的非线性及特定暴露剂量 - 反应关系。未观察到 LCMM 衍生的暴露轨迹类别与 36 月龄前的纵向生长结局之间的显著关联。在两项分析中均观察到特定领域的模式：双酚类似物与身长结局表现出更一致的关联，而环境空气污染物在体重相关模型中更频繁地被识别为关键贡献者。这些探索性发现表明，产前暴露于双酚类似物和环境空气污染物可能与幼儿早期生长有关，并值得进一步调查。它们支持在环境健康研究中基于混合物的方法，但不应被解释为因果效应的证据。

引言

产前和产后早期代表人类发育中最脆弱的窗口期之一，在此期间，环境暴露可塑造胎儿生长并对后续健康产生持久影响。产前暴露于环境化学品已被认为是胎儿生长的决定因素，有证据将个体暴露与出生体重（Ji 等，2023；Svensson 等，2021；Wu 等，2018）和出生身长（Kalloo 等，2020；Shim 等，2026）降低联系起来。内分泌干扰物 (EDCs)、重金属和环境空气污染物通过独特但重叠的生物机制发挥作用，包括干扰激素信号传导 (Kumar 等，2020)、胎盘功能 (Gingrich 等，2020) 和营养转运——这些是正常胎儿发育所必需的。在实践中，孕妇会同时暴露于所有这三类化学品领域。个人护理产品 (Harley 等，2016；Kalsi Rajashekara 等，2025) 和食品包装 (de Paula & Alves, 2024) 等 EDC 来源与来自饮食 (Zhao 等，2025) 和职业 (Chaudhary 等，2026) 的重金属暴露以及来自共同环境来源的环境空气污染共存。这种共同暴露的现实使得单一化学品分析不足以表征对胎儿生长的综合化学负担，并激发了对反映产前暴露组复杂性的基于混合物的分析方法日益增长的兴趣 (Mitro 等，2015；Rager 等，2020)。

尽管存在这种复杂性，大多数既往研究仍单独或在单一暴露领域内检查产前化学品暴露，限制了对胎儿生长联合效应的评估能力。基于混合物的分析方法，如加权分位数和 (WQS) 回归 (Carrico 等，2015) 和贝叶斯核机器回归 (BKMR) (Bobb 等，2015)，旨在通过估计共存暴露的联合效应并适应混合物成分之间的非线性和交互关系来解决这一局限性。另一个方法论上的差距涉及妊娠期间产前暴露模式的表征。产前化学品暴露在妊娠期间是变化的，个体在此期间的累积暴露轨迹可能存在显著差异。同样，幼儿早期生长不是一个静态终点，而是一个动态过程，其轨迹可能比任何单一年龄的测量更能揭示与暴露相关的效应。潜在类别混合模型 (LCMM) 提供了一种数据驱动的方法，用于识别在妊娠期间具有相似暴露模式的亚组，并检查不同的产前暴露轨迹是否与幼儿早期的不同生长结局有关。鉴于韩国以较高的环境颗粒物和气臭氧以及来自消费产品和膳食来源的广泛 EDC 暴露为特征的独特的环境概况，韩国儿童环境健康研究 (Ko-CHENS) 为这类分析提供了信息丰富的背景 (Jeong 等，2019)。

因此，本研究旨在：(1) 使用 WQS 回归和 BKMR 估计产前多领域化学品混合物（整合不同生物基质中的 EDC 生物标志物、血液重金属和环境空气污染物）对出生至 36 月龄婴儿身长和体重的联合效应；(2) 识别关键贡献暴露物并表征混合物内的非线性剂量 - 反应关系和成对交互作用；以及 (3) 使用 LCMM 推导产前暴露轨迹亚组并检查其与重复生长测量值的关联。儿童生长是在五个评估年龄分别进行分析的，而不是建模为单一潜在生长轨迹；因此，本研究中的轨迹建模指的是产前暴露，而不是儿童生长。据我们所知，这是首批在韩国出生队列中同时应用暴露轨迹建模，并将来自两种生物基质的化学标志物与环境空气污染物整合在统一混合物框架中的研究之一。

章节片段

研究设计与参与者

本研究利用了 Ko-CHENS 的数据，这是一个建立用于评估产前和生命早期环境暴露对韩国全境儿童健康结局长期后果的前瞻性出生队列 (Jeong 等，2019)。2015 年至 2019 年间，在孕早期（≤12 孕周）从全国 12 个医院妇产科部门招募了孕妇。如果孕妇怀有单胎妊娠，表现出

参与者特征和婴儿生长结局

总共纳入 5,056 对母子进入分析样本。在 4,942 对记录婴儿性别的母子中，2,529 对 (51.2%) 为男孩，2,413 对 (48.8%) 为女孩。分娩时男孩母亲年龄为 32.6 ± 3.9 岁，女孩母亲年龄为 32.6 ± 3.8 岁。大多数参与者具有正常的孕前体重指数。初产妇状态在男孩母亲中报告为 69.0%，在女孩母亲中报告为 70.4%。早产在男孩中发生率为 5.7%，在女孩中为 5.3%。低出生体重是

研究发现概述

本研究调查了由 EDCs、重金属和环境空气污染物组成的多领域产前暴露混合物对出生至 36 月龄婴儿生长的联合效应。产前混合物暴露与出生时及 6 月龄较低的年龄别身长 Z 评分有关。双酚类似物是身长结局的主要贡献因素，而环境空气污染物在体重相关模型中更频繁地被识别为关键贡献者。排名靠前的暴露物为

结论

在这项探索性分析中，由 EDCs、重金属和环境空气污染物组成的多领域化学品混合物的产前暴露与产后早期较低的年龄别身长 Z 评分有关，该关联保持在 5% 错误发现率以下。孕晚期双酚类似物和环境空气污染物是最一致的贡献因素。观察到特定领域的模式：双酚类似物表现出更强的关联

CRediT 作者贡献声明

Sungryul Shim: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念构思。 Ju Hee Kim: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，验证，监督，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据整理，概念构思。 Hohyun Kim: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，资源，项目管理，调查，资金

未引用参考文献

韩国疾病管制厅，2017.0

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性

本研究使用的数据源自韩国儿童环境健康研究 (Ko-CHENS)，这是一个由政府资助的出生队列，由韩国国家环境研究院 (NIER) 管理。由于参与者的保密协议和适用的数据治理法规，数据不公开可用。研究人员可向 NIER (https://www.nier.go.kr) 提交正式的数据访问请求，须经机构审查和伦理批准。

资金

本工作由 韩国环境产业 与技术研究院 (KEITI) 通过环境疾病预防与管理核心技术开发项目支持，资金由 韩国气候、能源和环境部 (MCEE) 提供 (RS-2025-02183090)。

利益冲突声明

? 作者声明以下财务利益/个人关系，这些可能被视为潜在的利益冲突：Hohyun Kim 报告获得了韩国环境产业与技术研究院提供的资金支持。如果有其他作者，他们声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

Ko-CHENS 队列数据是在 国家环境研究院 (NIER) 的拨款下收集的，由大韩民国 气候、能源和环境部资助 (NIER-2019-03-01-001)。作者感谢使用 Ko-CHENS 数据，但未从 NIER 获得直接资金用于开展本研究。

Sungryul Shim|Taemi Kim|SungChul Seo|Hohyun Kim|Ju Hee Kim

韩国大田忠扬大学医学院生物医学信息学系