按年龄分层的大气氧化剂暴露与胰岛素抵抗易感性

《Environmental Pollution》：Age-stratified susceptibility to atmospheric oxidant exposure and insulin resistance

　　

摘要

大气氧化剂（Ox）是生物活性整合的臭氧（O₃）和二氧化氮（NO₂）的复合指标，是城市人口所接触的大气污染物中反应性最强的成分之一。尽管已有机制证据将Ox与全身代谢紊乱联系起来，但目前尚无流行病学研究评估Ox与胰岛素抵抗（IR）的关系，亦未检验IR发病年龄是否调节氧化剂易感性。本研究旨在量化长期Ox暴露与早期发病和晚期发病IR的关联，描述脂质代谢的年龄分层中介效应，并估算在针对性Ox削减情景下可预防的IR负担。我们开展了一项回顾性队列研究，纳入2020年1月至2024年12月期间参加常规体检的18,968名成人（31,329人次）。个体Ox、O₃和NO₂浓度根据CHAP数据集分配。采用七项经验证的生物标志物评估IR。关联估计采用线性混合效应模型完成。反事实IR负担减少量通过参数g公式估算。将六项脂质失调指数的中介效应分解为自然直接效应和间接效应。每增加1个单位Ox，早期发病组的胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）升高14.8%，而晚期发病组升高4.5%；所有七项IR生物标志物的β比值均超过1.0。O₃和NO₂显示出方向一致的年龄差异模式。女性在所有亚型中均表现出更高的易感性。G公式估计表明，将Ox浓度降至42.6 ppb可使早期发病IR患病率降低10.7%，晚期发病IR患病率降低4.3%。胆固醇指数（CHOLINDEX）介导了Ox与早期发病IR关联的43.0-63.0%；残粒胆固醇介导了Ox与晚期发病IR关联的23.1%。Ox暴露对40岁以下成人的IR风险影响不成比例地更大，且在不同年龄阶段脂质介导通路存在差异。这些发现支持在高Ox环境中实施年龄分层代谢监测，并为环境Ox削减的代谢协同效益提供了定量证据。

引言

预计到2050年，全球将有8.53亿成年人受糖尿病影响，这代表了现代流行病学中最具影响力的非传染性疾病负担转变之一（Genitsaridi等人，2026）。胰岛素抵抗（IR）是这一趋势的核心因素，它早于显性2型糖尿病数年乃至数十年出现（M. Li等人，2022），并独立与心血管、肝脏和肾脏疾病相关（X. Zhao等人，2023）。因此，阐明IR的环境决定因素是极为紧迫的公共卫生优先事项。

环境空气污染已成为代谢疾病转型的重要贡献因素（Khraishah和Rajagopalan，2024；J.-S. Zhang等人，2021）。越来越多的证据表明，长期暴露于细颗粒物（PM_2.5）和二氧化氮（NO₂）与血糖稳态受损及糖尿病风险增加有关（Y. Wang等人，2022；Wu等人，2021；Yitshak Sade等人，2023；Yu等人，2023a）。然而，这些关联的机制特异性——即哪些污染物、通过哪些通路、在哪些人群中起作用——尚未得到完全阐明，这限制了流行病学发现向针对性干预的转化。

大气氧化剂（Ox）是根据自由基生成能力整合臭氧（O₃）和NO₂的复合指标，代表比单独测量的任一成分更具毒理学一致性的暴露单元（Sellami等人，2023）。特别是O₃可引发肺部和肺外氧化应激（Chen等人，2022），激活促炎NF-κB信号通路，并通过肝脏VLDL过度产生扰乱脂质稳态，进而干扰胰岛素受体底物磷酸化及下游Akt-GLUT4转位（Cao等人，2025）。尽管存在这一机制上的合理性，现有关于Ox与IR的流行病学研究存在三个关键局限性：它们单独评估O₃或NO₂而非作为复合氧化剂（A. Li等人，2021；X. Li，2023）；仅纳入中年或老年队列；且没有任何研究检验过IR发病年龄是否调节氧化剂易感性。

这一证据空白具有重要的临床意义。早期发病IR（<40岁）比晚期发病IR（≥40岁）具有更为凶险的临床轨迹（Mahdavi-Roshan等人，2022），其特征是β细胞耗竭加速、微血管并发症更早发生以及预期寿命缩短约十年（Yao等人，2023）。然而，这两种亚型在环境流行病学中研究最少。年轻成人是否对Ox驱动的IR不成比例地更易感，以及贯穿生命周期的暴露-结局关系是否由不同的代谢机制所支撑，都是具有重要科学和临床意义的未解问题。

我们通过一项具有四个目标的队列研究来解决这些关键的证据缺口。第一，系统量化长期Ox、O₃和NO₂暴露与早期发病和晚期发病IR之间在七项经验证的替代指标上的关联；第二，表征性别作为潜在效应调节因素；第三，利用参数g公式估算归因于当前Ox浓度的IR人群负担以及可通过假设性干预减少的量；并通过全面的脂质中介分析分解Ox与IR之间的生物学通路。

章节摘要

研究设计与参与者

本回顾性队列研究纳入2020年1月至2024年12月期间在武汉大学人民医院健康体检中心接受常规体检的18-80岁成人。参与者需在武汉居住至少三年，并完成标准化问卷、体格检查和实验室评估。患有慢性呼吸系统疾病、恶性肿瘤、严重胃肠道疾病、胰腺疾病的个体

队列特征

在18,968名纳入的参与者中，7,236名（38.2%）被归类为早期发病亚组（年龄<40岁），11,732名（61.8%）被归类为晚期发病亚组（≥40岁）。女性占早期发病IR组的55.1%，占晚期发病IR组的40.5%（表1）。

各亚组间平均Ox浓度相近：早期发病亚组为43.3 ppb，晚期发病亚组为43.4 ppb。总平均O₃浓度为56.5 ppb，早期发病亚组（56.4 ppb）水平相当

讨论

本研究首次提供了将长期Ox及其成分暴露与早期发病和晚期发病IR风险增加联系起来的流行病学证据。我们的发现表明，早期发病IR亚组的关联估计更强，且女性对早期发病和晚期发病IR均表现出更高的风险。基于g公式的反事实情景分析表明，针对性降低Ox及其成分的干预措施可显著降低IR患病率

结论

长期暴露于Ox及其成分与早期发病和晚期发病IR的风险增加相关，年轻成人和女性中观察到的关联更强。脂质代谢失调已成为这些关联背后的核心机制通路。将暖季O₃降至WHO指南水平（35 ppb）可使IR患病率降低超过30%。这些发现强调了需要结合空气质量管理的综合公共卫生战略

CRediT作者贡献声明

Hanxiang Cai：初稿撰写、可视化、验证、监督、软件、项目管理、方法论。Lu He：初稿撰写、可视化、验证。Hongmiao Xia：初稿撰写。Boxiang Wang：软件。Yike Tong：软件。Can Li：数据管理。Feifei Liu：审稿与编辑。

未引用文献

Bello-Chavolla et al., 2018; Sade et al., 2023; Yu et al., 2023; Rains and Jain, 2011.

伦理声明

已从所有参与者或其法律代表处获得参与本研究及发表文章的书面知情同意。已尊重参与者的隐私权。

本研究涉及器官或组织捐献者。本研究包含人体生物材料，已获捐献者或其近亲或法律代表同意在本研究中使用该材料并发表文章。本研究使用的样本未来源于已执行死刑者

伦理审批与参与同意

本研究已获武汉大学人民医院伦理委员会批准。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

数据可用性

由于伦理和法律原因，本研究产生的数据集不对外公开，但应合理请求可向通讯作者获取。

人工智能使用情况

本研究在设计、分析、撰写或任何其他阶段均未使用人工智能工具或大型语言模型。

基金资助

本工作得到国家自然科学基金的资助[编号42307540]。

利益冲突声明

? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知的竞争性经济利益或个人关系。

Hanxiang Cai｜Lu He｜Hongmiao Xia｜Boxiang Wang｜Yike Tong｜Can Li｜Feifei Liu

武汉大学职业与环境健康科学系，中国武汉东湖路115号，邮编430071