邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是一种广泛分布的环境污染物，也是消费品中最常用的增塑剂之一。由于其与聚合物基质的结合较弱，DEHP很容易释放到环境中，并且经常在空气、水和食品中被检测到（Halden, 2010; Heudorf et al., 2007）。作为一种典型的内分泌干扰化学物质，DEHP与氧化应激、免疫功能障碍和生殖毒性有关（Liu et al., 2023; Yang et al., 2022）。在免疫器官中，脾脏是DEHP毒性的一个重要目标，先前的研究已经证明了DEHP会导致脾脏组织的氧化和线粒体损伤（Dai et al., 2022）。研究表明，DEHP暴露会在鸟类和鱼类模型中引起脾脏氧化失衡、炎症细胞因子的产生和细胞死亡（Lyu et al., 2024; Yu et al., 2019）。然而，线粒体功能障碍与DEHP诱导的脾脏炎症损伤之间的机制联系尚未得到充分阐明。
线粒体功能障碍日益被认为是污染物诱导的炎症损伤中的一个重要因素。线粒体动力学的破坏会损害线粒体生物能量代谢，降低线粒体膜电位，并增加ROS的产生（Galloway et al., 2012; Liesa and Shirihai, 2013）。线粒体功能障碍还可以促进mtDNA释放到细胞质中，在那里它作为损伤相关的分子信号来激活细胞质中的DNA感知通路并放大炎症反应（West et al., 2015）。在线粒体稳态的调节因子中，线粒体融合素2（Mfn2）因其在线粒体融合和质量控制中的作用而受到特别关注。新兴证据表明，Mfn2相关线粒体信号通路的变化与氧化应激和免疫失调密切相关（Lloberas et al., 2020; Zanfardino et al., 2025）。此外，过量的mtROS已被证明会促进巨噬细胞向M1型极化，并参与炎症性细胞死亡（Malireddi et al., 2019; Yuan et al., 2019）。这些发现表明，Mfn2和mtROS相关信号通路的变化可能将线粒体功能障碍与DEHP诱导的脾脏炎症损伤联系起来。
姜黄素是一种从姜黄中提取的天然多酚化合物，具有抗氧化和抗炎特性，据报道可以在多种组织损伤模型中维持线粒体稳态并调节免疫反应（Fuloria et al., 2022）。先前的研究表明，姜黄素可以缓解线粒体压力，抑制促炎细胞因子的产生，调节巨噬细胞极化，并通过线粒体相关信号通路改善线粒体的形态和功能（Deng et al., 2024; Hou et al., 2024; Lan et al., 2024; Zhou et al., 2022）。这些观察结果表明，姜黄素可能通过调节线粒体稳态和mtROS相关的炎症信号通路来保护脾脏免受DEHP引起的炎症损伤。在本研究中，我们探讨了Mfn2和mtROS相关的线粒体变化是否参与了姜黄素对巨噬细胞M1极化以及凋亡、焦亡和坏死相关信号通路的影响。我们使用了体内和体外模型，结合网络药理学、分子对接、分子动力学模拟、蛋白质稳定性实验和药理学干预方法。所使用的DEHP剂量超过了典型的环境背景暴露水平，旨在产生可重复的亚急性损伤表型以识别机制学风险；不应将其解释为常规环境暴露的定量模拟。因此，该研究的目的是在当前实验条件下定义生物学反应，并评估姜黄素作为这种鸟类模型中的保护剂的效果。
