长期暴露于环境空气污染对中国成年人循环白细胞稳态的影响：时间窗口特异性关联及空腹血糖的中介作用

《Environmental Pollution》：Long-term exposure to ambient air pollution and circulating white blood cell homeostasis among adults in China: Time-window-specific associations and the mediating role of fasting blood glucose

　　

长期暴露于环境空气污染会通过炎症途径扰乱白细胞（WBC）稳态。然而，其污染物和时间窗口特异性的、与WBC计数的混合效应，以及代谢功能障碍是否在其中起中介作用，仍不明确。研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2016年至2024年间在凉山州第一人民医院接受常规健康体检的29,603名成年人。每日六种空气污染物的浓度被分配到经过地理编码的居住地址，并汇总为体检前一个月、六个月、一年和两年的平均暴露水平。采用单污染物混合效应模型检验暴露-反应关系。应用分位数g计算（QGC）和贝叶斯核机器回归（BKMR）评估混合效应及各污染物的方向和贡献，同时通过探索性中介分析量化空腹血糖（FBG）在污染物-WBC关联中的中介程度。六个月平均暴露的关联最强。每增加一个四分位距（IQR）的CO、NO2、PM10、PM2.5和SO2，WBC计数分别变化-0.206×109/L（95% CI: -0.237, -0.174）、-0.231×109/L（-0.270, -0.192）、-0.349×109/L（-0.391, -0.307）、-0.503×109/L（-0.552, -0.454）和-0.216×109/L（-0.242, -0.191），而O3与WBC计数呈正相关。混合物分析表明存在时间窗口依赖性信号，在六个月窗口中颗粒物（PM）在负相关中占主导地位，而在两年窗口中负相关的优势贡献者转变为SO2。探索性分析提示，FBG解释了部分污染物与WBC计数之间的关联（4.97%-10.98%）。被识别为最易感的亚组是超重人群、城市居民以及新冠疫情后的人群。这些发现表明，WBC稳态的变化具有污染物和暴露窗口特异性，而血糖调节对污染相关的免疫改变仅有适度贡献。

论文解读：长期环境空气污染暴露与中国成人白细胞稳态——时间窗口特异性关联及空腹血糖的中介作用

1. 研究背景与研究目的

环境空气污染是全球最普遍的环境健康风险之一，世界卫生组织估计每年约有670万例过早死亡可归因于空气污染。尽管其对呼吸系统和心血管系统的危害已被充分认识，但长期暴露于复杂污染物混合物如何系统性影响免疫调节，其生物学通路仍未完全阐明。白细胞（WBC）计数作为临床常规检测指标，是反映全身炎症和免疫状态的常用生物标志物。然而，现有关于空气污染与WBC计数关联的研究结论并不一致：部分研究报告了PM₁₀、PM_2.5等污染物与WBC计数的正相关，而另一些研究则观察到SO₂和NO₂的负相关。这种不一致可能源于暴露持续时间、地理环境和人群特征的差异。此外，大多数既往研究仅评估短期暴露或单一污染物，未能同时考察所有六种关键空气污染物及其混合物的联合效应。同时，代谢功能障碍，特别是空腹血糖（FBG）水平的升高，被认为是连接空气污染与免疫改变的潜在通路，但尚未有研究将其作为中介变量进行系统评估。因此，本研究旨在利用个体层面纵向数据，全面探讨长期暴露于六种标准空气污染物对中国成人WBC计数的影响，包括独立效应、混合效应、FBG的中介作用以及人群特征（如性别、年龄、体重指数BMI、居住区域和新冠疫情期间）的修饰效应。该论文发表于《Environmental Pollution》。

2. 主要关键技术方法

本研究是一项基于个体层面的回顾性纵向研究，数据来源于凉山州第一人民医院2016年至2024年间29,603名成人的常规健康体检记录，共包含60,139份有效记录，覆盖26个省份115个县。暴露评估方面，从中国高分辨率空气污染物数据库（CHAP）和中国空气污染追踪数据库获取CO、SO₂、NO₂、O₃、PM_2.5和PM₁₀的日浓度数据（1 km空间分辨率），并通过百度地图API将参与者居住地址进行地理编码匹配。统计分析方法包括：（1）采用线性混合效应模型评估各污染物在四个累积暴露窗口（1个月、6个月、1年、2年平均）下与WBC计数的独立关联；（2）应用分位数g计算（QGC）和贝叶斯核机器回归（BKMR）评估污染物混合物的整体效应及各污染物的相对贡献和方向；（3）通过‘mediation’R包进行探索性中介分析，量化FBG在污染物-WBC关联中的中介比例；（4）按性别、年龄、BMI类别、居住区域和新冠疫情时期进行亚组分析，并使用似然比检验评估效应修饰。

3. 研究结果

3.1 研究人群与暴露特征

在29,603名参与者中，46.79%为男性，53.21%为女性。91.23%的参与者WBC计数正常，7.06%偏低，1.72%偏高。低WBC计数在女性和郊区/农村居民中更常见。异常WBC计数在FBG异常和体重过轻的参与者中频率更高。污染物浓度随平均周期延长而增加，PM_2.5的年均浓度超过2021年WHO空气质量指南推荐值的十倍以上。

3.2 单个环境空气污染物对WBC计数的独立效应

单污染物模型显示，大多数空气污染物（CO、NO₂、PM₁₀、PM_2.5、SO₂）的高暴露与较低的WBC计数相关，而O₃呈现相反的正相关模式。在所有污染物中，六个月平均暴露窗口的效应估计值绝对值最大。其中，PM_2.5的负关联最强（每IQR增加，WBC计数降低-0.503×10⁹/L），O₃的正关联也最为显著（增加0.336×10⁹/L）。

3.3 环境空气污染物混合物的整体效应及各污染物贡献

QGC结果表明，混合物效应高度依赖于暴露窗口。在六个月窗口，污染物混合物每增加一个四分位数，WBC计数降低0.0927×10⁹/L，负向驱动主要来自PM_2.5（贡献59.2%）和PM₁₀（40.5%），而正向贡献主要来自SO₂（63.4%）和O₃（36.4%）。在两年窗口，混合物整体效应转为正向（增加0.1290×10⁹/L），主要由O₃（55.0%）和NO₂（25.9%）驱动，而SO₂成为唯一的负向贡献者。

3.4 联合暴露的非线性和交互特征

BKMR模型进一步验证了六个月窗口的整体负向混合效应。当所有污染物浓度设置高于中位数时，整体效应为负。PM_2.5表现出非线性负向暴露-反应关系，在标准化浓度较低时估计值为正，但随着暴露增加急剧下降。单暴露效应分析显示，PM_2.5在所有共污染物设定下均与较低的WBC计数一致相关，而CO则呈现一致的正相关。未观察到污染物间存在显著的交互作用。

3.5 空腹血糖的中介效应

探索性中介分析显示，FBG在多种污染物与WBC计数的关联中起到部分中介作用，中介比例范围为4.97%至10.98%。其中，CO的中介比例最高（10.98%），其次是NO₂（8.51%）、PM₁₀（7.99%）、SO₂（6.31%）和PM_2.5（4.97%）。值得注意的是，O₃呈现出独特的中介模式：总效应为正，但通过FBG的间接效应为负，产生负的中介比例（-4.09%）。

3.6 人群特征的效应修饰

亚组分析表明，超重个体、城市/郊区居民以及新冠疫情后的参与者表现出更强的空气污染与WBC计数关联。例如，PM_2.5在超重组中导致WBC计数下降9.0%，而在体重过轻组中反而略有增加（1.0%）。城市居民的WBC计数下降幅度（-10.1%）大于农村居民（-6.0%）。新冠疫情时期一致地修饰了这些关联，多数污染物的负向效应在疫情后最为显著。

3.7 敏感性分析

经过极端值缩尾处理、仅使用最近一次测量、限制居住稳定参与者、固定效应分析、排除基线代谢异常参与者以及排除疫情期间检查记录等一系列敏感性分析后，主要关联的方向和时间窗口特异性模式基本保持不变，表明结果稳健。

4. 讨论与结论

本研究通过整合独立效应、混合物行为和代谢中介三个互补维度的证据，揭示了长期空气污染暴露对WBC计数的复杂影响。研究发现，大多数污染物（CO、NO₂、PM₁₀、PM_2.5、SO₂）与较低的WBC计数相关，而O₃则相反，且六个月累积暴露窗口可能是最敏感的时间尺度。这一发现扩展了现有文献中关于长期暴露与WBC计数不一致的认识。研究者认为，WBC计数并非简单的炎症增加或减少的标志，而是反映了外周免疫稳态的动态变化，取决于白细胞动员、边缘化、组织募集、凋亡和骨髓补充之间的平衡。PM_2.5主导的负向信号可能与持续刺激导致的白细胞外渗、凋亡或免疫耗竭有关；而O₃的正向效应则与其作为强氧化剂直接激活气道损伤和全身炎症信号通路的特性一致。FBG作为中介变量的发现，提示糖代谢调节可能是污染相关免疫改变的一个有限但可量化的代谢组分。亚组分析揭示的超重、城市居民和疫情后人群更高的易感性，强调了社会和生理脆弱性在调节免疫反应中的作用。

研究结论： 本研究提供了个体水平的纵向证据，表明长期环境空气污染暴露与WBC计数的变化相关，这种变化因污染物类型和暴露窗口而异。六个月累积平均暴露窗口产生的效应估计绝对值最大；PM_2.5是主要的负向信号，而O₃在单污染物模型中呈现一致的正向模式。混合物分析的结果进一步表明，WBC计数可能捕捉到污染物和时间窗口特异性的WBC稳态扰动，而非单纯反映与炎症负担增加相关的WBC升高。FBG解释了部分关联的一小部分比例，表明在这些关系中存在一种可能但有限的代谢成分。血糖控制可能有助于减轻这些风险。然而，空气污染的影响并非均匀分布。与BMI相关的模式和新冠疫情后的变化凸显了社会和生理脆弱性如何调节免疫反应。未来需整合源解析、差分白细胞计数和深度免疫表型分析的研究，以更好地阐明这些机制。