《European Journal of Cancer》：Steroidogenesis inhibitor ODM-209 for metastatic castration-resistant prostate cancer and advanced breast cancer: results from the first-in-human STESIDES study
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摘要目的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和晚期乳腺癌（aBC）患者接受标准治疗的结局不佳。我们报道了STESIDES（NCT03878823）研究I期结果，该研究评估了ODM-209，这是一种口服选择性CYP11A1抑制剂，可阻断所有类固醇激素的合成。方法STESIDE
摘要
目的
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和晚期乳腺癌（aBC）患者接受标准治疗的结局不佳。我们报道了STESIDES（NCT03878823）研究I期结果，该研究评估了ODM-209，这是一种口服选择性CYP11A1抑制剂，可阻断所有类固醇激素的合成。
方法
STESIDES为一项剂量探索研究（3+3设计），入组成年进展性mCRPC患者，无论是否携带激活型雄激素受体配体结合域（AR-LBD）突变，既往接受≥1种AR通路抑制剂和≥1种紫杉烷类方案治疗。同时入组晚期乳腺癌（aBC）患者。ODM-209与糖皮质激素和盐皮质激素替代疗法联合给药。主要终点包括剂量限制性毒性（DLTs）和不良事件（AEs）；次要终点包括药效学和临床反应。
结果
38名受试者接受了ODM-209治疗（mCRPC：34例；aBC：4例）；剂量范围：10–20 mg/天。所有受试者均出现AE；最常见的是疲乏（53%）和外周水肿（34%）。9例（24%）发生≥3级与ODM-209相关的AE。3例（8%）发生严重肾上腺功能不全事件（包括肾上腺功能不全、糖皮质激素缺乏和肾上腺皮质急性功能不全）；其中1例为DLT（aBC患者）。
治疗开始后，类固醇激素浓度大多无法检出。10例（29%）mCRPC受试者的前列腺特异性抗原下降≥50%（PSA50），包括携带AR-LBD突变的患者（PSA50应答率：9/19 [47%]；该组中位治疗持续时间5.6个月）。16例可评估的mCRPC受试者中3例（19%）达到部分临床缓解。aBC受试者未见应答。
结论
ODM-209在经多线预处理的mCRPC受试者中显示出活性，尤其是携带激活型AR-LBD突变的患者，且不良事件谱符合预期。
引言
激素调节性癌症（如晚期前列腺癌和激素受体阳性乳腺癌）常规采用内分泌治疗；然而，获得性耐药很常见[1]、[2]。在晚期前列腺癌中，雄激素剥夺治疗可有效将血浆睾酮降至去势水平，最初抑制肿瘤生长；不幸的是，大多数患者经历疾病进展——往往导致致命的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）[2]、[3]。在激素敏感阶段早期使用第二代雄激素受体（AR）通路抑制剂（ARPI），如细胞色素P450 17A1（CYP17A1）抑制剂阿比特龙或AR拮抗剂，已改变了治疗范式；然而，大多数患者最终仍会经历疾病进展[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。残余雄激素生成以及AR信号通路的持续或重新激活持续驱动mCRPC进展。因此，该情况下的治疗选择包括ARPI、紫杉烷类、放射性药物以及靶向治疗（如多聚（ADP-核糖）聚糖合酶抑制剂）联合骨保护药物[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。尽管有这些疗法，原发性和获得性耐药可能限制临床和生存获益的持续时间[10]、[15]、[16]。特别是位于AR基因配体结合域（LBD）的突变在ARPI耐药中起着重要作用[15]、[16]、[17]、[18]。约20–25%经ARPI预处理的mCRPC患者被发现携带功能获得性体细胞AR-LBD突变，赋予ARPI耐药性并使AR能被多种类固醇激活[15]、[16]、[17]、[18]。
与晚期前列腺癌类似，激素受体阳性乳腺癌具有高复发率，且部分患者在诊断后20年或更长时间内仍被认为有复发风险[19]。尽管阻断雌激素合成或活性是激素受体阳性乳腺癌早期和晚期阶段治疗的基石，但通过获得性耐药机制导致的疾病进展仍是一个主要挑战[1]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。
ODM-209（又称MK-4216）是一种新型口服小分子类固醇生成抑制剂，可选择性阻断线粒体胆固醇侧链裂解细胞色素P450（CYP11A1）酶。CYP11A1是类固醇生物合成中的第一个且限速酶，催化胆固醇转化为孕烯醇酮[25]的初始步骤，孕烯醇酮是所有其他类固醇激素的前体，也是CYP17A1的上游底物。ODM-209及其主要代谢物ORM-38045在体外NCI-H295R细胞中表现出对CYP11A1酶活性的强效抑制作用。ODM-209在低纳摩尔浓度下抑制孕烯醇酮的生物合成（半数最大浓度[IC50]为14 nmol/L），并与人重组（hr）CYP11A1直接结合（纳米—差异扫描荧光测量[DSF]熔解温度变化[ΔTm]为1.9°C）（未发表观察结果，Karimaa M, et al. 2026）。此外，ODM-209在体外对其他主要药物代谢CYP酶均无强效抑制作用（IC50 >100 μM；数据存档）。ODM-209还在去势小鼠的VCaP CRPC异种移植模型中显著抑制肿瘤生长（未发表观察结果，Karimaa M, et al. 2026）。ODM-209作为opevesostat（ODM-208/MK-5684）的备选方案进行开发。Opevesostat与ODM-209具有相同的机制，在体外NCI-H295R细胞中抑制孕烯醇酮的生物合成，IC50为15 nmol/L，并通过nano-DSF直接与hrCYP11A1结合（ΔTm为5.4°C），对CYP11A1相对于主要药物代谢CYP酶显示出>1000倍的选择性[26]。Opevesostat在经多线预处理的mCRPC受试者中已显示出疗效，尤其是携带AR-LBD突变的肿瘤患者[26]、[27]。由于抑制所有肾上腺类固醇的合成，ODM-209和opevesostat需与糖皮质激素和盐皮质激素替代疗法联合给药。
在此，我们报道了首次人体ODM-209剂量探索STESIDES研究（NCT03878823）的结果，该研究评估了ODM-209在mCRPC和晚期乳腺癌（aBC）受试者中的安全性和耐受性。
章节摘要
研究设计
STESIDES是一项ODM-209的开放标签、多中心、I期剂量递增（1A部分）及进一步可选评估（1B部分）研究。原计划设一个剂量扩展期（2部分），但因试验被中止以优先推进opevesostat（相同机制）的临床开发而未实施。
ODM-209从第1天起口服给药，每日一次或两次，与糖皮质激素和盐皮质激素替代疗法联合（男性mCRPC患者还联合雄激素剥夺治疗）
受试者处置
从2019年4月17日至2024年1月9日，共在丹麦、芬兰和法国的各中心入组38名受试者，其中34例为mCRPC，4例为aBC。受试者接受ODM-209每日剂量水平分别为10 mg（n = 13）、15 mg（n = 6）或20 mg（n = 19）（图1）。ODM-209与皮质激素替代疗法联合给药；研究水考的剂量为氢化可的松40–80 mg（n = 22）和地塞米松1 mg（n = 16），均与氟氢可的松0.05 mg联用。全部38例
讨论
在这项首次人体研究中，ODM-209联合糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗（男性mCRPC患者还联合雄激素剥夺治疗）在经多线预处理的晚期癌症受试者中未引起任何意外安全性信号。治疗开始后类固醇激素浓度大多无法检出，支持明确的靶点生物活性。临床活性也得到观察，主要体现在携带AR-LBD突变的肿瘤mCRPC受试者中。
在这38例经多线预处理的
结论
STESIDES研究表明，ODM-209的类固醇生成抑制作用在经多线预处理的mCRPC受试者中显示出抗肿瘤活性，该患者群体可能对作用于雄激素通路的药物表现出明显的耐药性。对于携带AR-LBD突变的mCRPC患者，治疗反应明显，该突变与ARPI耐药相关。尽管安全性特征主要反映了CYP11A1抑制的预期效应及随之产生的糖皮质激素
资金来源
本研究由MSD和Orion Corporation、Orion Pharma资助，双方正在共同开发opevesostat（MK-5684；ODM-208）。
声明
作者Karim Fizazi是EJC的编辑，未参与本文的编辑审核或发表决定
CRediT作者贡献声明
Tapio Utriainen：写作—审稿与编辑，写作—初稿，监督，项目管理，调查研究，形式分析，数据整理。Iben Spanggaard：写作—审稿与编辑，写作—初稿，监督，项目管理，调查研究，形式分析，数据整理。Minna Tanner：写作—审稿与编辑，写作—初稿，监督，项目管理，调查研究，形式分析，数据整理。Christian Poehlein：写作—审稿
利益冲突声明
作者为本期刊的编委/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑审核或发表决定。
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
AB-T曾从Servier Fellowship Grants获得拨款或合同；从Advanced Accelerator Applications (AAA)-Novartis、Astellas、AstraZeneca、Bayer获得咨询费
致谢
本研究由Merck Sharp & Dohme LLC（Merck & Co., Inc.，美国新泽西州Rahway的子公司，MSD）和Orion Corporation、Orion Pharma资助。我们感谢所有受试者、照护者及其家属，以及研究人员和研究团队对STESIDES研究的贡献。医学写作支持由Parexel International的Emma Beddie, BSc (Hons)和Joanne Fetterman, PhD提供，并由MSD提供财务支持。
Alice Bernard-Tessier | Iben Spanggaard | Tapio Utriainen | Minna Tanner | Kristoffer Rohrberg | Natacha Naoun | Tarja Ikonen | Pasi Pohjanjousi | Chris Garratt | Christian Poehlein | Karim Fizazi
法国巴黎萨克雷大学Gustave Roussy研究所癌症医学系，Villejuif，法国
