《European Journal of Cancer》：Dual Checkpoint Blockade Beyond Clinical Trials: Real-World Experience with Nivolumab-Relatlimab in Advanced Melanoma
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摘要背景纳武单抗-瑞拉利单抗（Nivolumab-relatlimab）是一种靶向PD-1和LAG-3的双重免疫检查点抑制剂，在既往未治疗的晚期黑色素瘤中，与纳武单抗单药治疗相比显示出改善的疗效。然而，在更广泛且选择标准较宽松的群体中的真实世界数据仍然有限。方法我们在以色列1
摘要
背景
纳武单抗-瑞拉利单抗（Nivolumab-relatlimab）是一种靶向PD-1和LAG-3的双重免疫检查点抑制剂，在既往未治疗的晚期黑色素瘤中，与纳武单抗单药治疗相比显示出改善的疗效。然而，在更广泛且选择标准较宽松的群体中的真实世界数据仍然有限。
方法
我们在以色列10个肿瘤中心开展了一项多中心回顾性研究，纳入接受一线纳武单抗-瑞拉利单抗治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。研究终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、黑色素瘤特异性生存期（MSS）、客观缓解率（ORR）及安全性。采用多变量分析探索结局的预测因素。
结果
共纳入117例患者。该队列年龄较大且临床状况较弱，与关键临床试验中纳入的患者相比（中位年龄75岁；38%患者年龄≥80岁）。客观缓解率为69.8%，其中完全缓解率为43.6%。中位无进展生存期为18.6个月，而中位总生存期和黑色素瘤特异性生存期未达到；12个月总生存率为74.1%。3-4级不良事件发生在11%的患者中，因毒性导致治疗中断的比例为14.5%，主要见于年龄≥80岁的患者。多变量分析显示，肝脏和/或骨转移以及既往接受新辅助或辅助治疗与较差的结局相关。观察到高于预期的神经系统毒性发生率。
结论
在常规临床实践中，尽管患者年龄较大且临床状况较弱，纳武单抗-瑞拉利单抗仍显示出高缓解率和持久的疾病控制。这些发现支持其作为一线治疗选择的使用，同时确定了结局较差、可能受益于替代策略的亚组人群。
引言
免疫检查点抑制剂显著改善了晚期黑色素瘤患者的生存率，确立了免疫治疗作为一线治疗的基石地位[1]。纳武单抗，一种PD-1抑制剂，已在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤类型中显示出持久的临床获益[2]、[3]、[4]。瑞拉利单抗靶向淋巴细胞激活基因-3（LAG-3），提供了PD-1之外的额外免疫检查点靶点[5]、[6]、[7]。
在II/III期RELATIVITY-047试验中，纳武单抗-瑞拉利单抗在既往未治疗的晚期黑色素瘤中显著改善了与纳武单抗单药相比的无进展生存期[8]、[9]，且相对于PD-1/CTLA-4联合治疗，其毒性特征良好[10]、[11]、[12]。这些发现促使纳武单抗-瑞拉利单抗在2022年获得监管批准，作为晚期黑色素瘤的一线治疗[13]、[14]，其中欧洲药品管理局的批准适应症仅限于PD-L1表达<1%的肿瘤[15]。
然而，RELATIVITY-047试验纳入的是高度选择的患者群体，对老年患者、体能状况受损者、既往免疫治疗暴露者或中枢神经系统受累者的代表性有限。因此，纳武单抗-瑞拉利单抗在常规临床实践中的有效性和耐受性仍未完全明确。以色列是最早采用并在一线治疗中报销纳武单抗-瑞拉利单抗的国家之一，允许早期积累真实世界经验[16]。因此，我们开展了一项多中心真实世界研究，以评估在日常肿瘤实践中接受治疗的异质人群使用一线纳武单抗-瑞拉利单抗的结局。
章节片段
方法
这项多中心、回顾性观察研究在以色列10个肿瘤中心进行。数据来自机构电子病历系统，针对接受一线纳武单抗-瑞拉利单抗免疫治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。收集的变量包括人口统计特征、疾病相关特征（组织学亚型、BRAF突变状态、AJCC第8版M分期、转移部位数量、基线LDH水平以及
患者人口统计学
我们识别了117例在2018年至2025年间接受纳武单抗-瑞拉利单抗治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者。4例患者在2018年获得监管批准之前在临床试验中开始治疗，其余113例患者在2022年至2025年间在纳武单抗-瑞拉利单抗被采纳为标准治疗方式后开始治疗。
从中位随访开始至治疗的中位时间为13.9个月（范围0.4-84.4个月）。基线人口统计和疾病特征如下：
讨论
在这项多中心真实世界研究中，我们评估了与关键RELATIVITY-047试验纳入患者群体存在显著差异的人群中使用一线纳武单抗-瑞拉利单抗的疗效和安全性。我们的队列年龄明显较大，中位年龄为75岁，近40%的患者年龄≥80岁，而关键研究的中位年龄为63岁。此外，体能状况受损的患者比例较高（ECOG PS ≥2为14.5% vs 无）
结论
在这个大型多中心真实世界队列中，一线纳武单抗-瑞拉利单抗显示出有意义且持久的临床活性，并具有良好的安全性特征，尽管其接受治疗的群体比关键试验中纳入的患者年龄较大且临床状况较弱。我们确定了高风险疾病特征，特别是肝脏和/或骨转移以及既往接受新辅助或辅助免疫治疗，这些可能需要考虑替代治疗策略，包括
资金
百时美施贵宝公司为与此研究数据来源的一般临床数据库的开发和维护相关的数据管理活动提供了部分资金支持。没有为本研究的进行提供专门资金。百时美施贵宝公司未参与研究设计、数据收集、数据分析和解释、手稿准备或提交手稿发表的决策。
CRediT作者贡献声明
Noa Israei-Weller：撰写—审阅与编辑、数据整理。Michal Lotem：撰写—审阅与编辑、方法论、数据整理。Shaked Lev-Ari：撰写—审阅与编辑、数据整理。Rami Dokhan：撰写—审阅与编辑、数据整理。Ela Kozlener：撰写—审阅与编辑、数据整理。Moti Avner：撰写—审阅与编辑、数据整理。Mor Miodovnik：撰写—审阅与编辑、数据整理。Nethanel Asher：撰写—初稿、可视化、验证、监督
利益冲突声明
作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在的利益冲突。Nethanel Asher从百时美施贵宝公司获得过版税和演讲费。
Alexander Yakobson从默克赛诺、默克雪兰诺、梅迪森制药、百时美施贵宝和诺华公司获得过讲座版税。
Shirly Grynberg从百时美施贵宝、梅迪森、默克赛诺和默克雪兰诺公司获得过演讲费。
Rami Dokhan
Nethanel Asher|Moti Avner|Nadav Goldberg|Gal Markel|Noa Israei-Weller|Rami Dokhan|Shaked Lev-Ari|Shirly Grynberg|Gil Bar-Sela|Ehud Wainstein|Alexander Yakobson|Mor Miodovnik|Ela Kozlener|Adi F. Rasco|Michal Lotem
皮肤癌与黑色素瘤中心，Davidoff癌症中心，Rabin医学中心，佩塔提克瓦，以色列
