70基因特征MammaPrint在早期激素受体阳性（HR-positive）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-negative）乳腺癌中的应用：MINDACT试验中关键临床病理高危亚组的结果

《European Journal of Cancer》：70-gene signature MammaPrint for early-stage HR-positive, HER2-negative breast cancer: outcome in the MINDACT trial for key clinical-pathological high-risk subgroups

　　

摘要

背景

对于50岁以上、患有I-II期激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌且70基因签名（MammaPrint?）显示低风险的患者，可以安全地省略辅助化疗（ACT）。然而，对于高风险亚组（如淋巴结受累或肿瘤分级为3级或以上），70基因签名的作用尚未有相关报道，这可能会增加这些患者的临床决策复杂性。

患者与方法

本研究选取了50岁以上、初诊断为I-II期HR+ HER2-乳腺癌且临床/基因检测结果显示低风险的患者进行探索性分析。在MINDACT试验中，这些患者根据风险评估结果被随机分配是否接受辅助化疗。8年无远处转移生存期（DMFS）是主要研究终点。

结果

中位随访时间为8.7年。在868名临床/基因检测结果显示低风险的MINDACT患者中，490名（56.5%）的肿瘤直径大于2厘米，232名（26.7%）的肿瘤为3级，406名（46.8%）有1-3个淋巴结受累。未接受辅助化疗组的8年DMFS率为：肿瘤直径大于2厘米的患者为87.9%（95%置信区间：82.9-91.6%）；肿瘤为3级的患者为91.3%（95%置信区间：84.0-95.4%）；淋巴结受累的患者为89.6%（95%置信区间：84.2-93.3%）。辅助化疗与不接受辅助化疗相比，8年绝对DMFS益处分别为1.2%、-2.2%和0.7%。

结论

这项MINDACT试验的探索性亚组分析证实了70基因签名在具有高风险特征（如肿瘤较大、肿瘤分级为3级或1-3个淋巴结受累）的患者中的预后预测价值。

部分摘要

引言

多基因签名（如70基因签名MammaPrint?）彻底改变了早期乳腺癌患者是否需要辅助化疗的决策。该签名能够识别低风险肿瘤，为已知的临床病理风险因素提供补充信息。[1] “MINDACT（EORTC 10041/BIG3-04）”研究显示……

研究人群

MINDACT研究纳入的患者肿瘤临床分期为T1至（可手术的）T3期，伴有0-3个淋巴结转移。[2],[3] 不允许存在转移性疾病。如果预测的10年疾病特异性生存率为88%或更低，则雌激素受体阳性肿瘤患者被视为临床高风险患者，这种情况下辅助化疗或内分泌治疗可带来平均4%的绝对益处。

统计分析与监督

MINDACT试验及本次探索性分析的主要终点是8年无远处转移生存期（DMFS），即从治疗开始到出现远处转移或因任何原因死亡的时间。次要终点包括8年无远处转移间隔期（DMFI）、无疾病生存期（DFS）和总生存期（OS）。对于DMFI，仅考虑远处转移和因乳腺癌导致的死亡；其他原因导致的死亡在数据分析时被剔除。DFS包括……

患者特征

MINDACT试验共纳入6693名患者，当前分析的中位随访时间为8.7年。其中3691名（55.1%）患者年龄在50岁以上，且为HR+、HER2-型乳腺癌（见补充图1）。共有43名患者因节点状态缺失（n=1）、肿瘤大小缺失（n=1）、肿瘤分级未定义（n=16）或疾病分期为III期（n=25）而被排除在分析之外。在1226名患者中观察到临床风险与基因风险的不一致。

讨论

我们的探索性分析证实了70基因签名在50岁以上、HR+、HER2-、I-II期乳腺癌且具有高风险特征的患者中的预后预测能力。即使在肿瘤直径大于2厘米、肿瘤为3级或1-3个淋巴结受累的患者中，70基因签名也能识别出可安全省略化疗的患者。8年随访时，辅助化疗的绝对益处低于3%（范围为-2.2%至+1.2%）。

结论

我们的探索性研究证实了70基因签名在50岁以上、HR+、HER2-、I-II期乳腺癌患者中的预后预测能力，即使在存在高风险特征的情况下也是如此。8年随访结果显示，对于肿瘤直径大于2厘米、肿瘤为3级或淋巴结阳性患者，辅助化疗的绝对益处低于3%。这些高风险特征的存在似乎并不影响70基因签名识别患者的能力。

伦理声明

EORTC 10041/BIG 3-04 “MINDACT”试验的所有程序均遵循ICH-GCP指南、世界医学协会《赫尔辛基宣言》及相关法律法规。试验方案及其后续修订均获得了所有参与中心的伦理委员会批准（EudraCT 2005-002625-31；Maastricht学术医院伦理委员会批准日期：2006年1月23日）。

作者贡献

MP、FC和ER担任EORTC 10041/BIG 3-04试验的协调者。SD、JP、EB、SA、PAN、MI、ER和MP代表主要招募中心。CP负责数据分析及统计分析、图表制作。RG、LvtV、MK和CD起草了研究论文。RG、CP、LvtV、MK和CD负责结果解读。所有作者审阅、编辑并最终批准了论文。MK和CD监督了这项探索性分析。

未引用的参考文献

[15]

资助

MINDACT研究得到了欧盟委员会第六框架计划（FP6-LSHC-CT-2004–503426）、TRANSBIG卓越网络、乳腺癌研究基金会、诺华公司、霍夫曼-拉罗奇公司、赛诺菲-安万特公司、艾利 Lilly公司、Veridex公司、欧洲乳腺癌理事会-乳腺癌工作组（MINDACT生物库资助项目）、Jacqueline Seroussi癌症研究纪念基金会（2006年JSMF奖）、Prix Mois du Cancer du Sein（2004年奖项）以及Susan G等机构的资助。

CRediT作者贡献声明

Jean-Yves Pierga：撰写、审稿与编辑。Caroline A. Drukker：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、监督、研究设计、概念构思。Suzette Delaloge：撰写、审稿与编辑。Etienne Brain：撰写、审稿与编辑。Martine Piccart：撰写、审稿与编辑。Coralie Poncet：撰写、审稿与编辑、数据可视化、项目管理、方法学设计、数据分析。Fatima Cardoso：撰写、审稿与编辑。Gielen Robbert C.A.M：

利益冲突声明

该作者为该期刊的编辑委员会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编审过程或发表决策。

作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关联：

L. Vantveer：报告在Agendia N.V.公司的持股情况及兼职职位。

M Ignatiadis：报告在辉瑞公司、诺华公司、Menarini/Stemline公司的顾问角色/个人收入。

致谢

我们感谢所有参与本研究的患者及其家属。同时感谢欧盟委员会第六框架计划（FP6-LSHC-CT-2004–503426）、欧盟第七框架计划（HEALTH-F2–2009–223175）、BIG组织、霍夫曼-拉罗奇公司、诺华公司、赛诺菲-安万特公司对这项独立EORTC研究的支持。

特别感谢参与MINDACT研究的所有国家级协调中心和BIG团队。

罗伯特·C·A·M·吉伦|科拉莉·蓬塞|劳拉·J·范特维尔|伊莎贝尔·T·鲁比奥|让-伊夫·皮埃尔加|埃蒂安·布兰|苏珊·弗赖亚尔登霍芬|彼得·A·奈因亨胡伊斯|米哈伊尔·伊格纳蒂亚迪斯|朱塞佩·维亚莱|法蒂玛·卡多索|玛蒂娜·皮卡特|埃米埃尔·J·T·鲁特格斯|玛琳·科克|卡罗琳·A·德鲁克

阿姆斯特丹荷兰癌症研究所医学肿瘤学与肿瘤生物学及免疫学部门