在FOLFIRINOX方案时代，直肠癌切除术后辅助化疗的肿瘤学影响：GRECCAR4-PRODIGE23研究的汇总事后分析

《European Journal of Cancer》：Oncological impact of Adjuvant Chemotherapy after rectal cancer excision in the era of FOLFIRINOX-based TNT: a pooled post-hoc analysis of GRECCAR4-PRODIGE23

　　

摘要

背景

对于局部晚期直肠癌（LARC），在总新辅助治疗（TNT）后进行辅助化疗（AC）的作用仍存在争议，主要基于结肠癌方案，最近验证了 3 个月和 6 个月化疗方案的等效性。本研究旨在评估在 TNT 时代，AC 对 LARC 患者的肿瘤学影响。

方法

我们对两项法国多中心随机试验 GRECCAR 4(NCT01333709) 和 PRODIGE 23(NCT01804790) 中的 ypN+ 和 ypN0/cN+ 亚组进行了事后分析。患者接受长程放化疗（CRT）或 4-6 周期 FOLFIRINOX 方案后接 CRT 的 TNT。在每个亚组中，接受辅助化疗（AC+）患者的结局与未接受者（AC-）进行了比较。主要结局为 3 年无病生存期（DFS）。次要终点包括 3 年总生存期（OS）、远处转移和局部复发无生存期（3y-DMFS 和 3y-LRFS）。生存率通过倾向性评分进行调整。

结果

在 489 名符合条件的患者中，152 例 AC-（25 例 ypN+ 和 127 例 ypN0/cN+）对比 337 例 AC+（119 例 ypN+ 和 218 例 ypN0/cN+）。基线肿瘤特征相似。中位随访时间为 70 个月。总体 3 年 DFS 为 77%，对于 CRT 后 ypN+ 患者，AC+ 组显著改善（p<0.001），但 TNT 后未改善。对于 ypN0/cN+ 患者，无论新辅助治疗是 TNT（p=0.33）还是 CRT（p=0.45），均未观察到 3y-DFS 具有统计学显著性关联。同样，对于 CRT 后 ypN+ 患者，AC+ 组的 3y-OS（p<0.001）、3y-DMFS（p≤0.001）和 3y-LRFS（p≤0.001）显著更好，但 TNT 后未显示此结果。对于 ypN0/cN+ 患者，无论新辅助治疗如何，两组在 3y-OS（p=0.74）、3y-DMFS（p=0.72）和 3y-LRFS（p=0.71）方面无显著差异。

结论

辅助化疗与 CRT 后 ypN+ 患者肿瘤学结局显著改善相关，而无论淋巴结状态如何，TNT 后未观察到显著关联。这些发现可能支持在 TNT 时代降低辅助治疗的强度，并为更个体化的术后策略提供信息。

引言

过去二十年来，联合放化疗（CRT）随后进行全直肠系膜切除术（TME）一直是局部晚期直肠癌的标准治疗。德国 CAO/ARO/AIO-94 试验表明，术前 CRT 显著改善了局部控制（5 年局部复发率为 6% 对 13%；p = 0.006），与术后 CRT 相比减少了急性和晚期毒性，但未影响总生存期（5 年为 76% 对 74%；p = 0.80）[1]。

在 TME 和 CRT 之后，ADORE 试验评估了辅助奥沙利铂为基础的化疗的益处。在这项韩国 II 期研究中，293 名接受过术前 CRT 的患者在术后被随机分配接受大剂量 5-FU/亚叶酸或 FOLFOX 方案；6 年时，FOLFOX 组显示无病生存期（DFS）改善（68.2% 对 56.8%；HR 0.63，95% CI 0.43–0.93；p = 0.018），未显著增加≥3 级毒性 [2]。这些数据表明，含奥沙利铂的辅助方案可以进一步降低 CRT 后的复发风险，但它们与 TNT 模式的整合仍未探索。

总新辅助治疗（TNT）的概念——在 CRT 之前（诱导）或之后（巩固）但手术之前给予全身化疗——旨在增强系统性疾病控制并改善治疗耐受性。在 III 期 PRODIGE 23 试验中，461 名 cT3–4 直肠癌患者被随机分配接受诱导 mFOLFIRINOX 方案后接 CRT 和 TME，或标准 CRT 和 TME；两组均接受辅助化疗；TNT 组取得了显著更高的 3 年 DFS（76% 对 69%；HR 0.69，95% CI 0.49–0.96；p=0.034）和完全缓解率（27% 对 12%；p < 0.001）[3]。同样，GRECCAR 4 II 期研究证明了基于早期 MRI 评估的反应适应性新辅助 FOLFIRINOX 方案的可行性，未损害 R0 切除率 [4]。

尽管取得了这些进展，TNT 后辅助化疗的作用和最佳方案仍未定义。依从性数据表明，术前给予完整的全身治疗方案可能会改善剂量强度，但术后额外周期以清除残留微观疾病的益处尚未得到严格评估。

在此背景下，我们对 GRECCAR 4 和 PRODIGE 23 试验进行了合并事后分析，以评估辅助化疗对 TNT 后长期肿瘤学结局的影响。通过统一病理缓解、辅助方案强度和依从性标准的定义，我们的目的是确定术后化疗是否带来无病生存和总生存的增量改善，并识别最可能受益的亚组。这些见解旨在指导临床决策，并为局部晚期直肠癌未来前瞻性研究的设计提供信息。

章节摘录

研究设计与人群

我们对法国两项多中心 II/III 期随机试验的个体患者数据进行了回顾性、合并事后分析：

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  GRECCAR 4 (NCT01333709)：cT3–4 且 CRM ≤1mm 和/或 cN+ 直肠癌腺癌患者在接受随机分组前接受诱导 FOLFIRINOX 方案（4 个周期），根据肿瘤反应随机分配接受 TME 或 CRT（50Gy 或 60Gy）后接 TME。接受高剂量放疗（60 Gy）或仅接受诱导化疗的患者被排除在此之外

统计分析

中位随访时间及其 95% 置信区间（95%CI）根据反向 Kaplan-Meier 法描述。生存曲线通过 Kaplan–Meier 法估算，并使用 log-rank 检验进行比较。

鉴于每个淋巴结亚组内 AC+ 与 AC- 的非随机比较——以及跨两种不同方案的合并——我们使用多变量逻辑回归生成了接受辅助化疗的倾向性评分。协变量包括患者来源试验、性别，

患者处置与基线特征

在 GRECCAR 4（n = 133）和 PRODIGE 23（n = 461）试验中注册的 594 名患者中，105 人被排除（99 人不符合 ypN? 或 ypN0/cN? 标准，6 人缺少辅助化疗数据），留下 489 名患者进行分析。其中，337 人（69%）接受辅助化疗（AC+；ypN? = 119；ypN0/cN? = 218），152 人（31%）未接受（AC-；ypN? = 25；ypN0/cN? = 127）。平均年龄为 58.6（± 9.8）岁，66% 为男性，肿瘤大小为 50.5（± 23.5）毫米。流程图总结见图 1 和

治疗实施与手术结局

TNT 组的所有患者在 CRT 前均完成了计划的 4–6 周期（m）FOLFIRINOX 方案。CRT 完成至手术的中位间隔时间两组均为 8 周（IQR 7–9）。AC+ 组和 AC- 组之间的保肛手术率无显著差异（86% 对 88%，p=0.58）。AC+ 组的术后发病率（34% 对 57%，p<0.01）、吻合口瘘（5% 对 16%，p<0.01）和住院时间（13.1 对 17.3 天，p<0.01）显著降低。

讨论

在这项 GRECCAR 4 和 PRODIGE 23 的合并事后分析中，我们观察到辅助化疗（AC+）与 CRT 后持续性淋巴结疾病（ypN?）患者的肿瘤学结局改善相关，而无论淋巴结状态如何，TNT 治疗后患者未观察到显著关联。同样，无论 CRT 还是 TNT 后，降期至 ypN0/cN? 的患者均未观察到辅助化疗的显著益处，尽管这些亚组分析未

资助信息

无

数据共享

研究数据可在提出方法学健全的建议并获得批准以及完成数据共享协议后，向通讯作者合理请求获取。原始 GRECCAR4 和 PRODIGE23 试验的数据也可能受到各自研究组的批准限制。请求应发送至 [e-mail]

CRediT 作者贡献声明

Thierry Conroy：写作 – 审阅与编辑，验证，监督。Eva Teruel：项目管理，方法学，正式分析。Sophie Gourgou：项目管理，方法学，正式分析。Philippe Rouanet：写作 – 审阅与编辑，验证，监督，数据整理。Bernard Lelong：写作 – 审阅与编辑，验证。Christophe Borg：写作 – 审阅与编辑，验证。Barbara Noiret：写作 – 审阅与编辑，可视化，验证。Pezzella Veronica：

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些利益或关系可能已经影响了本文中报告的工作。

Quentin Denost|Philippe Rouanet|Eva Teruel|Christophe Borg|Bernard Lelong|Pierre-Luc Etienne|Philippe Maingon|Emmanuel Rio|Jean-Jacques Tuech JJ|Barbara Noiret|Stéphanie Nougaret|Veronica Pezzela|Sophie Gourgou|Thierry Conroy

法国波尔多，蒂沃利 - 杜科诊所，波尔多结直肠研究所