卡诺索尔通过协调调节肌肉生长抑制素信号通路和线粒体 MSS51 促进家畜肌肉干细胞的肌发生

《Food Bioscience》:Carnosol promotes myogenesis in livestock muscle stem cells through coordinated regulation of myostatin signaling and mitochondrial MSS51

【字体: 大 中 小 】 时间:2026年09月13日 来源:Food Bioscience 6.2

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   摘要培养肉的可扩展化生产仍受限于肌肉干细胞(MSCs)有限的增殖和分化能力,以及培养基高昂的成本和复杂性。本文鉴定了香薷烯醇(CNS)——一种植物来源的酚类二萜——作为一种能够增强肌生成的生物活性化合物,其通过协调调控细胞外信号传导和细胞内代谢通路发挥作用。利用整合计算模拟与

  

摘要

培养肉的可扩展化生产仍受限于肌肉干细胞(MSCs)有限的增殖和分化能力,以及培养基高昂的成本和复杂性。本文鉴定了香薷烯醇(CNS)——一种植物来源的酚类二萜——作为一种能够增强肌生成的生物活性化合物,其通过协调调控细胞外信号传导和细胞内代谢通路发挥作用。利用整合计算模拟与实验的方法,我们证明CNS同时靶向肌生成素(MSTN,肌肉生长的关键负调控因子)和线粒体调控因子MSS51。分子对接和分子动力学模拟预测了CNS与两个靶点的稳定相互作用,随后通过细胞热稳定性检测验证。功能上,CNS显著增强了MSCs的增殖和分化,伴随MSTN–SMAD信号通路的抑制、MSS51的下调以及线粒体膜电位的增加。值得注意的是,这些效应在不同畜种来源的MSCs中均得以保守,包括牛、猪和鸡,表明这是一种稳健且广泛适用的机制。总之,我们的研究建立了一种双靶点策略,通过整合信号调控与代谢调控来促进肌生成。因此,CNS代表了一种前景广阔的自然化合物,可用于下一代培养基,为改善MSCs性能和推进培养肉的高效、可持续生产提供了一种可扩展且具有生物学效用的方案。

引言

骨骼肌是脊椎动物中最大的组织,对于运动、代谢和全身稳态至关重要。畜产动物肌肉发育是肉类产量和生产效率的关键决定因素,具有直接的经济影响。肌肉干细胞(MSCs)位于肌纤维的基膜和肌膜之间,对肌肉生长和再生至关重要(Yin et al., 2013)。MSCs在正常条件下保持静息状态,但在发育或损伤相关信号的激活下,会活化、增殖并分化为肌母细胞,进而融合形成多核肌管。MSCs增殖与分化之间的平衡最终决定了肌肉量和组织结构。近期研究表明,MSCs在一个动态微环境中发挥功能,在相关微环境中参与旁分泌信号传导和调控反馈机制(Hicks et al., 2023; Li et al., 2025)。此外,单细胞和多模态分析揭示了骨骼肌细胞群中的显著异质性,尤其是在衰老过程中,表明MSCs的功能高度依赖特定情境(Lai et al., 2024)。
MSCs的生物学特性在培养肉制造中尤为引人关注,培养肉通过畜产动物来源MSCs的离体扩增和分化来生产肉类,作为传统畜牧业的替代方案(Lim, Shaikh, et al., 2026; Post, 2012; Shaikh et al., 2021)。高效控制MSCs的增殖和分化对于提高产量以及决定培养肉产品的结构和感官特性至关重要(Jin & Bao, 2024)。尽管干细胞生物学、组织工程和生物加工领域取得了最新进展(D. B. Kim et al., 2025; S. Kim et al., 2025),但大规模生产仍受限于低效的肌源性分化和高昂的培养基成本。因此,鉴定安全的、成本效益高的生物活性化合物以增强MSCs性能,是可扩展化制造的重大优先事项。
肌生成素(MSTN)是转化生长因子-β超家族成员,是肌肉生长的关键负调控因子(McPherron et al., 1997)。MSTN通过激活SMAD2/3信号通路来抑制MSCs的增殖和分化(Lee et al., 2005);抑制MSTN可在多个物种中增加肌肉量(Lim, Ahmad, et al., 2026)。此外,与细胞外基质相关的调控因子,如纤调蛋白,可调节MSTN活性并影响MSCs的进展(Lee et al., 2016)。然而,肌生成也依赖于细胞内代谢控制,尤其是线粒体功能,后者在肌肉分化和成熟中至关重要。
MSS51(线粒体翻译调控装配因子)最初被鉴定为细胞色素c氧化酶装配的调控因子,近期已成为线粒体活性和肌肉代谢的关键调节因子(Mick et al., 2011)。抑制MSS51可增强线粒体功能并改善肌肉性能(Rovira Gonzalez et al., 2019)。近期研究表明,线粒体动态和代谢重编程是MSCs活化和分化的关键驱动力(Sommers et al., 2024)。这些发现表明,协调调控MSTN信号通路和线粒体通路可能是促进肌源性进展的有效策略。然而,这些通路之间的功能相互作用,特别是在畜产动物来源的MSCs中,仍然知之甚少。
天然产物是生物活性分子的重要来源,具有多样的生物活性和结构复杂性(Atanasov et al., 2021; Chaachouay & Zidane, 2024)。植物来源的化合物越来越多地被作为可持续的替代品来替代畜牧业和食品系统中的合成添加剂,对生长性能和产品质量具有潜在益处(Contò et al., 2026)。计算方法的进步,包括分子对接、分子动力学(MD)模拟和基于人工智能(AI)的筛选,通过能够快速、低成本地从大型化学库中识别候选分子,显著加速了此类化合物的发现(Lee et al., 2026; Neelam, 2025; Noor et al., 2024)。在培养肉研究中,包括植物来源代谢物在内的几种天然化合物已被证明能够增强MSCs的增殖和分化,并改善培养基的性能(S. S. Ahmad et al., 2024; Lim et al., 2025)。此外,基于AI的培养基配方优化提高了细胞生长效率并降低了生产成本(Ng & Tan, 2025)。总之,这些方法凸显了天然化合物作为下一代培养基中前景广阔、功能性和可持续组成部分的价值。
香薷烯醇(CNS)是一种源自迷迭香的酚类二萜,具有已被充分记载的抗氧化、抗炎和代谢调控特性(Habtemariam, 2023)。然而,CNS在调控MSCs生物学和肌生成信号中的作用在很大程度上仍未被探索。具体而言,CNS是否能够同时调控肌肉发育的关键通路,包括MSTN信号通路和线粒体调控,尚未得到详细研究。
本文证明,CNS通过双重调控MSTN信号通路和MSS51介导的线粒体调控来增强肌源性进展。利用整合计算与实验的方法,我们展示CNS与两个靶点相互作用,促进MSCs增殖和分化,并增强线粒体膜电位。这些效应跨越多个畜种得以保守,包括牛、猪和鸡的MSCs。总体而言,这些发现提供了肌生成协调调控的机制洞见,并将CNS确定为一种前景广阔的自然化合物,可用于作为功能性培养基添加剂,以改善培养肉生产中MSCs的性能和可扩展性。

章节摘要

计算模拟分析

MSS51的三维结构使用I-TASSER预测,并通过Ramachandran图分析进行验证,如我们之前所述(Ali et al., 2024)。MSTN的晶体结构(PDB ID: 3HH2)从RCSB蛋白质数据库获取,并在Discovery Studio Visualizer中通过去除杂原子进行预处理。如先前报道的迷迭香的主要生物活性化合物(n = 23)(Le?nik et al., 2021)从PubChem数据库以.sdf格式检索,并转换为.pdbqt格式用于

计算模拟分析和细胞热稳定性检测

对迷迭香化合物(n = 23)的分子对接分析鉴定出CNS为MSTN和MSS51的最佳得分化合物,在所有筛选化合物中表现出最高的结合亲和力(分别为?6.80和?8.40 kcal/mol)(表S3),因此被选为后续计算模拟和体外研究的对象。CNS与MSTN中的Phe2、Leu4、Arg14、Phe51、Val50、Leu52、Gln53和Lys54残基结合,以及与His355、Val273、Asp43、Gly46、Ile42、Gly357、Leu364、Ser360、Glu391、

讨论

本研究证明,CNS通过协调调控MSTN信号通路和MSS51介导的线粒体调控来增强肌源性进展。通过整合计算模拟预测、MD模拟、CETSA、互补的增益和减功能实验以及多物种MSCs分析,我们展示单一天然化合物能够同时调控细胞外抑制性信号和细胞内代谢通路。这些互补的发现提供了功能证据

结论

本研究鉴定出CNS为一种多靶点自然化合物,通过功能性调控MSTN信号通路和MSS51介导的线粒体膜电位来增强肌生成。这些发现推进了我们对MSCs生物学机制的理解,并凸显了天然化合物作为传统和新兴蛋白质生产系统功能成分的应用潜力。此外,CNS一致地增强了肌管形成、融合指数和线粒体

CRediT作者贡献声明

Eun Ju Lee:写作 – 审阅与编辑,写作 – 原稿撰写,概念化。Inho Choi:写作 – 审阅与编辑,写作 – 原稿撰写,验证,监督,资源,项目管理,调查,概念化。Jeong Ho Lim:写作 – 审阅与编辑,写作 – 原稿撰写,可视化,验证,资源,项目管理,资金获取,形式化分析,数据整理,概念化。Sibhghatulla Shaikh:写作 – 审阅与编辑,

未引用参考文献

Ahmad et al., 2024; Kim et al., 2025; Lim et al., 2026; Post, 2012.

利益声明

作者声明他们不存在可能影响本文所报道工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

数据可用性

支持本研究发现的所有数据均可在本文及其补充信息文件中获取。

利益冲突声明

作者声明他们不存在可能影响本文所报道工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究由韩国国家研究基金会(NRF)基础研究项目资助,由教育部提供资金(2020R1A6A1A03044512),以及2026年"庆尚北道义城县建立计算工业化基础"项目资助。本研究由区域创新系统及教育(RISE)计划通过庆北RISE中心资助,由教育部(MOE)和庆尚北道,大韩民国
Jeong Ho Lim|Sibhghatulla Shaikh|Eun Ju Lee|Inho Choi
韩国 庆尚 38541 岭南大学 医学生物技术系
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