摘要: 基于表型的药物发现(phenotypic drug discovery,PDD)是“首创”(first-in-class)药物研发的重要源头,但其核心瓶颈在于“有效而机制不明”,这一困境已成为现代药物化学的核心挑战。本文论述了化学生物学作为连接表型筛选与靶标确证的关键纽带,如何通过其集成的技术体系—化学蛋白质组学、基因编码生物传感器、化学遗传学等与表型筛选链接,加速驱动“表型研究→靶标鉴定→药物化学优化”的研发迭代。文章结合蛋白降解靶向嵌合体技术(proteolysis targeting chimera,PROTAC)、分子胶等前沿技术研究实例,剖析了化学生物学在先导物发现、靶标去卷积、作用机制解析及创新药物模式设计中的核心作用。面向未来,该领域将深度融合人工智能(artificial intelligence,AI)驱动的药物设计与单细胞化学基因组学等新兴技术,持续攻克难成药靶标,并推动天然产物的现代化复兴;其研究范式亦将从单一分子机制解析拓展为对生命系统的全局性调控,从而为精准医疗和新型药物形式的开发奠定坚实的技术基础。
