共病妄想障碍背景下使用重复经颅磁刺激治疗重度抑郁症

《Harvard Review of Psychiatry》：Use of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Major Depressive Disorder in the Context of a Comorbid Delusional Disorder

　　

本文报道了一例使用重复经颅磁刺激（rTMS）治疗一位38岁男性患者的案例，该患者的初始诊断在伴有精神病性特征的重性抑郁障碍（MDD）与重性抑郁障碍合并偏执型妄想障碍之间存在不确定性。该患者报告有长期抑郁症状病史以及近期出现的偏执妄想。在接受rTMS之前，患者接受了为期三年的抗抑郁药、抗精神病药和针对精神病性的认知行为治疗（CBTp）联合治疗。在此期间，他的妄想持续存在，无论情绪症状如何变化，从而确认了其重性抑郁障碍合并妄想障碍的诊断。他因严重的、治疗难治性抑郁在接受心理社会应激源的叠加影响下加重而接受rTMS治疗。治疗后，他的情绪症状显著改善，但其偏执妄想持续存在。本案例的意义在于，初始诊断的不确定性——在伴有精神病性特征的重性抑郁障碍与重性抑郁障碍合并妄想障碍之间难以区分——使得治疗规划充满困难。此外，偏执和妄想对目前的药物治疗和精神科治疗选择反应不佳。本案例突出了对妄想进行更好治疗的需求，以及在诊断不确定性面前反复评估治疗反应和更新患者治疗方案的必要性。在此临床挑战中，专家们讨论了如何鉴别伴有精神病性特征的重性抑郁障碍与重性抑郁障碍合并妄想障碍，此外，他们还探讨了rTMS治疗适应症的考量、支持对精神病性障碍使用rTMS的证据、心理治疗在偏执治疗中的作用，以及偏执妄想涉及的神经环路。

病例病史

H先生，38岁男性，精神科病史包括重性抑郁障碍（MDD）、广泛性焦虑障碍及未指定的精神病性障碍（共病妄想障碍与伴有精神病性特征的重性抑郁障碍难以区分）。他的医学病史包括原发性高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停和心律失常（一度房室传导阻滞）。H先生因抑郁症、焦虑症及妄想症状对多种治疗不敏感而前来就诊，咨询接受重复经颅磁刺激（rTMS）治疗。

在就诊时，H先生报告称，他的大部分成年生活中一直在与间歇性慢性抑郁作斗争。在此之前，他的初级保健医生（PCP）通过门诊药物治疗管理他的症状。在大学生活期间，他在试用了多种精神科药物（包括文拉法辛、安非他酮和喹硫平）后，最初被处方了舍曲林。数年间，其抑郁症状在艾司西酞普兰10 mg下控制良好。在此期间，他已婚并在职。就诊时，他还报告称，他整个成年时期都有慢性失眠，目前使用加巴喷丁控制。他有睡眠呼吸暂停，可能与其体重有关，并使用持续气道正压通气（CPAP）呼吸机辅助睡眠。

2022年8月，H先生在多重心理社会应激源的影响下注意到抑郁症状加重和新出现的偏执，最显著的是工作相关压力以及体外受精（IVF）带来的经济需求增加。他报告的抑郁症状包括情绪低落、快感缺乏、注意力难以集中和被动自杀意念，以及间歇性惊恐发作和反刍思维的焦虑特征。此外，他开始经历令人极度痛苦的偏执妄想。这些妄想导致他采取异常行为，例如断开电子设备连接以及与妻子用暗语交流。他的妄想集中于认为他在工作中受到监视，以及公共场所的人在监视他。他的偏执与抑郁情绪不同步，并且对自己的偏执思维有一定的自知力。他知道自己这些想法听起来不寻常，并理解其他人很难相信他。他报告称之前没有显著的偏执、严重精神疾病或精神病性障碍病史。值得注意的是，H先生过去几年使用过δ-8-四氢大麻酚（THC）软糖。他的初级保健医生将其艾司西酞普兰剂量增加至20 mg，这带来了一定的情绪改善，但由于抑郁症状，他仍无法在工作中正常履职。2022年10月，他被转诊至我们的精神科部门，由专家管理精神科症状并接受针对精神病性的认知行为治疗（CBTp）。

开始诊疗后，H先生的情绪症状符合当前一期的MDD。当时，他的偏执思维在THC使用的背景下被认为与物质使用有关，尽管鉴别诊断包括伴有精神病性特征的重性抑郁障碍以及重性抑郁障碍合并妄想障碍。他开始服用阿立哌唑2 mg作为艾司西酞普兰的增效治疗，开始每周接受一名经过培训的临床心理学家（JMS）的CBTp治疗，并完成了部分住院项目。他还停止了THC使用。症状有所改善，他恢复兼职工作。在接下来的两年中，H先生接受了多种药物的连续增效试验，包括用于治疗抑郁的安非他酮；用于治疗焦虑的丁螺环酮、胍法辛和氢哌酯；以及用于偏执妄想的阿立哌唑和卢拉西酮。他还继续每周接受针对偏执的CBTp，其严重程度通过自我报告在整个治疗过程中进行跟踪（图1）。值得注意的是，在此期间，他的治疗师和药物提供者并未定期使用自我报告评估工具跟踪抑郁严重程度。然而，在临床就诊中，H先生表示在服用艾司西酞普兰20 mg、安非他酮450 mg和卢拉西酮80 mg时，症状稳定。他还被处方了按需使用曲唑酮治疗失眠。尽管情绪有所改善，但他继续报告一个结构完善的偏执妄想——认为路上的其他司机通过手势向他发送秘密信息。这一妄想演变自他最初对自己受到监视的怀疑或感觉。他继续认为工作或妻子工作中的人参与其中，但开始将此经历描述为有组织的"团伙跟踪"，意图骚扰他。由于伴随的应激以及与工作的关联，H先生决定辞职，准备成为一名全职父亲，并获得妻子的支持。

图1. 偏执和抑郁症状的时间线。偏执自我报告评估由H先生的治疗师使用修订版Green等r-GPTS量表（自2022年11月起）进行。抑郁评估使用患者健康问卷-9（PHQ-9），作为rTMS治疗的一部分，由H先生的rTMS治疗提供者进行。

2024年秋季，H先生和妻子迎来了一个新生儿。随着新生儿带来的生活压力增加，H先生的抑郁和焦虑在2024年9月急剧恶化。他注意到情绪急剧下降，伴有快感缺乏、动机丧失、入睡困难、注意力下降、食欲降低并伴有超过20磅（约9公斤）的体重减轻、自我价值感下降，以及尽管持续进行药物管理和CBTp治疗，每日仍有被动自杀意念。他表达了被动虚无主义想法，对未来感到绝望，对药物试验的无效感到沮丧。他还报告了焦虑反刍思维、灾难化思维和持续的偏执妄想。他否认有听幻觉或视幻觉，未表现出思维或行为紊乱或木僵症状。

鉴于他有严重的、对多种药物和精神治疗干预治疗难治性抑郁病史，且在心理社会应激源的影响下急性加重，他被转诊进行rTMS咨询。他的症状符合MDD和广泛性焦虑障碍的诊断标准。然而，存在诊断不确定性，偏执妄想的鉴别诊断包括伴有精神病性特征的重性抑郁障碍与合并妄想障碍。鉴于他的偏执妄想持续三年，不受情绪变化的影响；妄想并未显著影响功能，除了偏执思维带来的应激之外；且他缺乏表明原发性思维障碍的精神病性一级症状，他被确定患有重性抑郁障碍合并妄想障碍。因此，他被认为是治疗难治性抑郁的rTMS合适候选人。

2025年1月至3月期间，H先生接受了36次rTMS治疗，采用间歇性θ脉冲刺激（iTBS）靶向左侧背侧外侧前额叶皮质（dlPFC）。在治疗期间，他注意到情绪逐步改善，如rTMS就诊时收集的自我报告评估所反映的那样（图1），包括被动自杀意念频率持续降低和反刍思维强度减轻。他经历了暂时性头痛，无需用药即自行缓解。在整个过程中，他继续接受CBTp，重点在于减少忧虑和反刍思维。完成rTMS疗程后，H先生报告情绪显著改善，特别指出自杀意念已消退。他表示"感觉是2022年以来最好的状态"，并称rTMS是"改变生活的"。然而，他继续报告由偏执妄想驱动焦虑——认为被一个团伙跟踪。在三个月随访时，H先生说他的抑郁和自杀意念保持改善，仅有低水平抑郁，但焦虑和偏执妄想加重。因此，其卢拉西酮剂量上调至100 mg。当时他还报告使用THC和酒精来控制焦虑。为管理症状，他目前服用艾司西酞普兰20 mg、安非他酮450 mg、卢拉西酮160 mg、按需使用可乐定控制焦虑，以及按需使用曲唑酮治疗失眠。此外，他每月接受两次CBTp以针对其偏执妄想。

向咨询专家提出的问题

在评估rTMS适应症时，如何鉴别伴有精神病性特征的重性抑郁障碍与重性抑郁障碍合并妄想障碍？这对接rTMS治疗有何影响？

拉斐尔·塔马戈（Rafael Tamargo），医学博士，rTMS专家，范德堡大学医疗中心精神病学和行为科学助理教授

鉴别伴有精神病性特征的重性抑郁障碍与重性抑郁障碍合并妄想障碍是一项困难的诊断挑战。这两种临床情景可能非常相似，尤其是在症状高峰期。我们预期两种情况都将包括MDD的核心特征，包括持续的情绪低落、快感缺乏、食欲障碍、睡眠障碍、精神运动变化、精力下降、无价值感、注意力难以集中以及反复出现死亡想法或自杀意念。根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5），诊断重性抑郁需要这些症状中的五个或以上在两周内出现，且必须存在情绪低落或快感缺乏。1 "伴有精神病性特征"的描述符适用于在抑郁发作期间出现妄想或幻觉的情况。2022年8月，H先生满足MDD的诊断标准，因其情绪症状严重，而他的偏执妄想与抑郁情绪明显不同步。

DSM-5将妄想障碍定义为存在一个或多个妄想持续一个月以上。它通过缺乏紊乱的言语或行为以及阴性症状来区分妄想障碍与精神分裂症。妄想障碍患者通常保持功能能力，并不表现出明显怪异的行为。DSM-5允许妄想障碍中存在幻觉，前提是这些幻觉与妄想内容相关且不突出。H先生通过持续兼职工作维持了功能能力，时间从2022年8月至2024年秋季，尽管有偏执思维。同样，他并未表现出明显的紊乱或阴性症状，这更符合合并妄想障碍的诊断而非原发性精神病性障碍。

DSM-5中区分伴有精神病性特征的重性抑郁障碍与重性抑郁障碍合并妄想障碍的关键鉴别点在于，后者的妄想在情绪发作之外持续存在。仔细构建患者症状的时间线，关注情绪发作是否预示妄想的出现，以及妄想是否在情绪发作得到治疗时消退，有助于区分这两种临床实体。妄想的内容可能提示某一种诊断，妄想性罪恶感在伴有精神病性特征的重性抑郁障碍中显著更为常见，而偏执妄想更可能出现在妄想障碍中。2 自2022年8月以来，H先生一致报告存在结构完善的偏执妄想，尽管抑郁症状有所波动。最值得注意的是，他在rTMS治疗期间情绪显著改善，而其妄想的强度没有变化。尽管在rTMS之前，尽管情绪症状有所波动，他仍持有持续的妄想，但仍有可能H先生患有伴有精神病性特征的重性抑郁障碍，甚至非情感性精神病性障碍，尽管这些在鉴别诊断中的可能性较低。

传统上，rTMS不推荐用于伴有精神病性特征的抑郁患者。在精神病性症状存在时，缺乏其疗效证据。这主要是因为早期确立rTMS疗效的试验中排除了伴有精神病性特征的患者，因此支持其使用的研究不足。3 这类患者通常被建议接受药物治疗或电休克治疗，两者对精神病性抑郁的疗效有更强的证据基础。然而，近期布莱思等人?通过系统综述和荟萃分析证明，精神分裂症患者接受rTMS治疗时不良事件风险并未增加。这一发现可能为在有精神病性症状的情况下进一步开展rTMS研究铺平道路。本案例表明，当重性抑郁障碍合并妄想障碍时，rTMS是一个可行的治疗选项。

遗憾的是，重复经颅磁刺激（rTMS）未能改善该患者的被害妄想，提示它可能并非妄想性障碍的有效治疗方法。

有哪些证据支持rTMS治疗精神病性障碍？

Heather Burrell Ward，医学博士，精神病性障碍rTMS治疗专家，神经调控研究主任，范德堡大学医疗中心精神病学与行为科学助理教授

rTMS是一种非侵入性神经调控方式，通过在个体头皮上放置外部电磁线圈，脉冲式地传输电流。它利用产生的电磁场暂时改变神经元的活动模式。rTMS已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗重度抑郁症、强迫症和戒烟。自2008年FDA最初批准用于重度抑郁症以来，rTMS已被探索作为多种精神障碍的潜在治疗方法，包括精神病性障碍。

像精神分裂症这样的精神病性障碍是全球致残的主要原因。精神分裂症的主要治疗手段包括抗精神病药物和心理治疗。然而，抗精神病药物的疗效有限，仅不到25%的患者症状有显著改善，且只有少数患者达到缓解。抗精神病药物主要针对阳性症状有效，但对阴性症状或精神分裂症的认知损害缺乏药理学治疗方案。

基于多种原因，rTMS作为精神病性障碍的辅助治疗手段颇具吸引力。rTMS耐受性极佳，最常见的副作用是轻度头痛。与电休克疗法等治疗方式不同，rTMS不使用麻醉，且无已知的认知副作用。由于rTMS通过刺激神经元去极化，存在癫痫发作风险。然而，当遵循国际共识指南时，rTMS的癫痫发作风险低于1/1000。近期的一项荟萃分析表明，精神分裂症患者的副作用风险并不高于普通人群。此外，我们可以将rTMS与现有治疗方法结合使用，包括药物（rTMS无药物禁忌）和心理治疗。

尽管rTMS尚未获FDA批准用于任何精神病性障碍的治疗，但已在数千名个体中探索作为精神分裂症的辅助治疗。精神病性障碍的rTMS研究主要聚焦于精神分裂症的以下症状：（1）听觉言语幻觉；（2）阴性症状；（3）认知表现；以及（4）共病的物质使用。在此，我们简要回顾相关证据。

即便接受抗精神病治疗，仍有25%至50%的精神病性障碍患者报告持续性听觉言语幻觉。rTMS已广泛研究用于治疗听觉言语幻觉，但迄今结果不一。2021年一项系统综述与荟萃分析识别出27项关于rTMS治疗听觉言语幻觉的研究，但未能观察到相对于假刺激的显著效果。大多数研究针对颞顶联合区，该区域在听觉言语幻觉的主观体验期间表现出过度活跃。Hoffman及其同事对颞顶联合区施加低频rTMS（被认为具有抑制作用），观察到听觉言语幻觉严重程度的降低。近期一项关于rTMS治疗听觉言语幻觉的系统综述发现，对左侧参与语言处理的脑区施加低频rTMS在降低听觉言语幻觉严重程度方面证据最为充分。

鉴于抗精神病药物对阴性症状缺乏疗效，rTMS干预测试显示出了令人乐观的效果。事实上，在欧洲，rTMS已获得欧盟合格认证，用于精神分裂症阴性症状的治疗。近期一项系统综述与荟萃分析识别出57项分析rTMS治疗精神分裂症阴性症状的研究，并观察到rTMS对阴性症状严重程度具有显著效果。该荟萃分析发现，对左侧背外侧前额叶皮层施加高频刺激（> 1 Hz）似乎最为有效。越来越多的证据支持背外侧前额叶皮层-小脑回路在精神病性障碍谱系中阴性症状严重程度中的作用，提示rTMS干预应针对该区域以治疗阴性症状。

认知缺陷也是精神病性障碍公认的症状，但可用的治疗方法很少。仅有少数研究测试了rTMS对精神分裂症认知缺陷的效果。近期一项系统综述与荟萃分析识别出九项使用高频rTMS治疗认知缺陷的研究。对左侧背外侧前额叶皮层施加高频rTMS改善了工作记忆，优于假刺激，但对其他认知领域，包括执行功能、注意力、处理速度或语言功能，无显著效果。然而，精神病性障碍中导致认知缺陷的脑回路仍不明确。近期研究发现了一些与早期精神病和后来发展为精神病性障碍的临床高风险个体的认知缺陷相关的替代性前额叶皮层区域，提示了干预措施的有前景的新靶点。

最后，rTMS已被探索作为精神分裂症共病物质使用障碍的干预手段。精神分裂症患者中物质使用障碍高度普遍，并与更差的治疗结局相关。烟草使用是精神分裂症早期可预防死亡的首要原因，但现有的戒烟治疗有效率低，仅为普通人群的一半。在精神分裂症人群中，43%患有大麻使用障碍，而普通人群仅为3%。一项系统综述识别出五项在精神分裂症中测试rTMS用于尼古丁渴求和戒烟的研究，成功率极低，促使研究者探索替代靶点。关于精神分裂症中大麻使用的rTMS研究仅有一项，其提示了早期效果。

总之，尽管rTMS目前尚未获FDA批准用于精神病性障碍的治疗，但大量富有前景的研究表明，它可能提供一种新颖的、针对特定症状的治疗方法。此外，rTMS安全性良好，且缺乏当前药理学治疗所具有的多项全身性副作用。H先生之所以能够接受rTMS治疗，是因为他符合重度抑郁症的诊断标准。如果他的表现更符合伴精神病性特征的重度抑郁症，rTMS将不会是一个可选方案。遗憾的是，rTMS目前尚未获FDA批准用于治疗任何精神病性障碍，因此rTMS并非H先生被害妄想的治疗选择。越来越多的证据支持rTMS用于精神病性障碍患者的听觉言语幻觉、阴性症状、认知损害和物质使用治疗。然而，本案例表明，亟需进一步研究以开发针对精神病性症状（包括被害妄想）的有效rTMS治疗方法。

精神疗法在偏执治疗中扮演什么角色？

Margaret Achee，哲学博士，精神病性障碍心理治疗专家，范德堡大学医疗中心精神病学与行为科学助理教授

早期的临床医生认为，认知干预对持有系统化妄想的个体并不可行。此后，对妄想及妄想形成的理解已发生演变。我们现在将妄想信念概念化为规范认知过程内的非规范性功能，例如刺激解释、情感推理以及对自我或世界的感知。更具体地说，我们将偏执和被害妄想视为通过担忧、低自尊、睡眠不佳、异常体验（如幻听）和回避之间复杂交互作用而形成的威胁信念。值得注意的是，我们发现担忧和消极自我信念与被害妄想的形成有关，但与夸大妄想无关。这一发现突出了这些认知过程在偏执妄想形成和维持中的特定作用。值得注意的是，焦虑作为一种已被证实对心理治疗反应良好的障碍，源于共享的机制。鉴于偏执和被害妄想与焦虑具有相似的病因，且对药物治疗反应有限，因此非常适合接受心理治疗。

多种心理治疗模式已开发了针对妄想的干预措施，包括元认知人际治疗、精神动力学心理治疗，以及精神病性障碍认知行为疗法。精神病性障碍认知行为疗法遵循Aaron Beck于20世纪60年代为抑郁症首次提出的传统认知行为疗法原则，即心理痛苦源于适应不良的认知，进而导致无效的行为和情感绝望。认知行为疗法治疗师通过认知过程（例如识别和重构思维错误）或行为（例如暴露于先前回避的刺激）进行干预，从而改变先前持有的适应不良信念。广义而言，精神病性障碍认知行为疗法将这些理论原则应用于精神病性症状，通过（1）改变个体对闯入性症状的令人痛苦的解读，以及（2）改变适应不良行为。精神病性障碍认知行为疗法在减少精神病性症状方面已显示出中等程度的有效性。值得注意的是，精神病性障碍认知行为疗法对幻觉治疗的疗效基本保持不变，但对妄想的治疗有所改善。对此发现有几种可能的解释。首先，对妄想信念维持因素的深入理解产生了更精准的干预靶点，从而改善了疗效。例如，Freeman及其同事利用因果干预方法开发了一套基于认知行为疗法的操作手册，针对被害妄想的每一贡献因素（"感觉安全计划"）。一项将"感觉安全计划"与积极对照组进行比较的随机对照试验结果显示，"感觉安全计划"组在妄想确信度和严重程度方面均有更大程度的降低，效应量大。"感觉安全计划"的在线改编版本也产生了类似的结果。这些在治疗被害妄想方面令人瞩目的成果，凸显了以概念化驱动的心理治疗在偏执/被害妄想治疗中的价值。尽管我们还需进一步了解调节和调节对此干预反应的个体差异，但以概念化驱动的心理治疗在妄想信念的恢复过程中显然起着关键作用。

在H先生的案例中，针对担忧（被害妄想的因果机制）的心理治疗最初与偏执的急剧减少相关，以修订版Green及其同事的偏执思维量表测量（r-GPTS总分=9）。这些益处基本维持了10个月，在此期间H先生成为了首次为人父母。尽管H先生的被害信念尚未完全缓解，且在通过rTMS解决抑郁后偏执有所增加（r-GPTS总分=20），但继续有针对性的心理治疗以解决剩余的贡献因素，可能进一步减少症状并改善功能。

哪些神经回路参与被害妄想？

Julia M. Sheffield，哲学博士，被害妄想神经生物学专家，范德堡大学医疗中心精神病学与行为科学助理教授

本案例报告了有效的rTMS治疗抑郁未能改善共病被害妄想和偏执的严重程度。这一结果引发的问题：哪些神经回路参与被害妄想？相关答案将为开发针对妄想的新颖神经调控干预措施奠定理论基础。

尽管领域内存在一定争议，但妄想通常被概念化为信念。例如，DSM-5将妄想定义为"固定的、错误的信念"。认知神经科学为我们如何在大脑中形成、维持和更新一般信念（不仅仅是妄想）提供了形式化的解释。根据领先理论，预测误差信号由中脑和腹侧纹状体多巴胺释放调节，触发信念更新过程。期望与经验的错配产生预测误差，表明出现意外事件，因此信念可能需要更新以更好地为未来做准备。

在考虑rTMS干预妄想时，识别单一节点以调节信念更新将是有用的。不幸的是，过程并非如此简单。对264项人类预测误差神经影像研究的荟萃分析揭示，预测误差信号涉及广泛的多区域参与：中脑、纹状体、丘脑、岛叶、屏状核、背内侧前额叶皮层、腹外侧前额叶皮层、背外侧前额叶皮层、顶叶皮层、楔前叶、眶额皮层、枕叶皮层和眶额皮层。因此，单一脑区可能并非负责预测误差信号。相反，这些区域之间的活动协调可能引导信念更新。

即便我们理解了形成信念的一般过程，我们也必须承认被害妄想并非典型信念。首先，它们具有情感威胁性——聚焦于他人意图伤害个体的信念。其次，它们是"基于错误推理的信念"，且"面对冲突证据时不易改变"。第三，它们涉及社交动态，如对他人的怀疑。这三个特征可能为揭示被害妄想的神经基础提供更多线索。

关于情感方面，被害妄想和偏执与负责情感过程、特别是恐惧和焦虑的边缘系统功能相关联。在精神分裂症中，与无活动性偏执的精神分裂症患者相比，具有活动性被害妄想的患者在静息态功能性磁共振成像中表现出杏仁核激活增强，以及杏仁核与海马体之间连通性增强。

在一个非临床样本中，被害妄想信念与杏仁核和海马体的激活有关，而这些激活无法由焦虑严重程度或其他精神病性体验充分解释。55 此外，在观看逼近的面部图像时，伴有活动性偏执的精神分裂症患者在眶额叶皮层（OFC）也表现出低激活。56 这与一项研究显示类似，该研究发现当偏执患者观察他们认为是“值得信赖的”面部时，杏仁核、内侧前额叶皮层（PFC）和腹外侧前额叶皮层（vlPFC）表现出低激活。57 这些研究表明，参与威胁处理的区域，如海马体、腹外侧前额叶皮层（vlPFC）、眶额叶皮层（OFC）和杏仁核——尤其是后者——可能在被害妄想信念中发挥作用。

关于基于错误推断的信念，证据表明错误估计环境概率可能是妄想严重程度的核心。横断面研究表明，具有高偏执和被害妄想的个体预期他们的环境中会有更多的波动性（即变化）。58,59 换句话说，他们预期环境变化的频率比低偏执个体更高。这可能是由于过度的预测误差信号，它将随机或无意义的信息赋予了显著性。60 在一项针对精神分裂症谱系和妄想障碍患者被害妄想的近期随机临床试验中，心理治疗降低了预期的环境波动水平，这与精神病性症状的改善有关。61 此外，心理治疗后，尾状核、前额叶皮层（PFC）、小脑和海马体的激活显著降低，并与阳性症状严重程度的降低有关。因此，心理治疗——包括 H 先生接受的针对精神病性症状的认知行为治疗（CBTp）干预——可能会改善异常信念更新过程中的一些环节，例如高估环境变化。

最后，也有专门针对被害妄想中怀疑性的研究。这些实验倾向于使用经济社会决策任务。参与者被要求做出决定，通常涉及金钱，同时选择是否信任另一名玩家。这些游戏探究了被害妄想的社交方面。尽管这不是偏执体验的全部，62 但社会因素显然发挥了作用。这一系列工作突出了皮层区域在自上而下控制情绪刺激方面的重要性。例如，通过明尼苏达信任游戏，研究人员发现腹内侧前额叶皮层/眶额叶皮层与额顶网络之间连接性的降低与被害妄想思维严重程序相关。63 只有当参与者必须追踪另一名玩家的意图时，这些网络之间的连接性才会发生变化，这表明它们在评估社交动态和做出信任决定方面的作用。在一个大型跨诊断样本中，休息状态下参与执行控制的皮层区域的高连接性也与偏执严重程度相关。64 因此，改变的自上而下控制也可能与被害妄想和偏执有关。

综上所述，我们考虑以下几点：(1) 基于认知神经科学的框架有助于解释一般信念的形成、更新和维持。因此，此类框架对于推进关于异常信念（如妄想）如何形成和持续的知识很有前景；(2) 现有文献表明，高活跃和高连接的皮层下及边缘系统区域在被害妄想/偏执中发挥作用，这可能支持威胁性刺激显著性的增加和环境波动的高估。对这种高显著性的自上而下控制的降低可能会进一步延续偏执，导致个体采纳被害妄想信念并将其纳入现有图式中。

未来我们可以使用重复经颅磁刺激（rTMS）来治疗被害妄想吗？我们希望如此。大多数关于 rTMS 在精神病性障碍中使用并测试对阳性症状影响的研究都集中在幻听（AVH），因此关于 rTMS 对被害妄想的影响知之甚少。65 刺激自上而下的区域，如背外侧前额叶皮层（dlPFC）——如本案例所示——很可能成为此类研究的首选对象。然而，一项近期针对精神分裂症使用经颅直流电刺激（tDCS）腹外侧前额叶皮层（vlPFC）的随机临床试验显示，当参与者接受积极治疗而非假治疗时，日常偏执评分较低。66 因此，该区域是继续研究的有力候选区域。此外，随着神经调节工具的发展能够针对更聚焦的皮层下区域，67 鉴于纹状体在预测误差信号中的明确参与，它也是一个潜在的候选区域。随着我们对被害妄想潜在的神经回路了解更多，rTMS 研究可以直接测试这些模型。随着此类研究的进行，rTMS 有一天可能会成为精神病性障碍的辅助治疗。

利益声明：作者没有需要披露的利益冲突。