综述：肝细胞因子网络功能重编程：驱动MASLD疾病进展的动态信号转变

《Cell & Bioscience》：Functional reprogramming of the hepatokine network: dynamic signaling shifts driving MASLD disease progression

　　

摘要

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）呈现出动态的临床进展过程，从单纯脂肪变性发展至脂肪性肝炎/纤维化（MASH），最终可导致肝细胞癌。由肝脏分泌的信号蛋白组成的肝因子网络，是以肝脏为中心的多器官间通讯的重要调节者。然而，将肝因子主要解读为静态的保护性或致病性生物标志物，无法充分解释为何相同的分子信号在演变的病理阶段中可能产生截然不同的生物学效应。

主体

本综述提出了一种动态的、以信号通路为导向的框架，称为"功能重编程"。肝因子网络并非保持固定不变，而是在演变的肝脏微环境驱动下发生适应性及非适应性重塑。我们将此过程划分为三个基于机制的阶段。第一阶段为脂质蓄积期（MASL），其特征为早期代谢应激、成纤维细胞生长因子21（FGF21）的代偿性诱导伴随靶组织低应答性，以及有害肝因子的上调。第二阶段为炎症/促纤维化劫持期（MASH/纤维化/肝硬化），表现为肝脏空间分区紊乱、白细胞来源趋化因子2（LECT2）和抗叶酸蛋白（FST）介导的炎症放大，以及以转化生长因子-β1（TGF-β1）为核心的促纤维化信号级联。第三阶段为肿瘤期功能逆转期（肝细胞癌），其特征为依赖于微环境的功