Smad6介导的TGF-β/BMP信号通路抑制促进卵母细胞提取物诱导的重编程

《Stem Cell Research & Therapy》：Smad6-mediated suppression of TGF-β/BMP signaling facilitates oocyte extract-induced reprogramming

　　

摘要

干细胞作为再生医学中的基础种子细胞，然而其有限的可用性仍然是一个重大制约。体细胞重编程的出现为产生多能干细胞提供了一个有前景的替代方案。然而，低效率、不可预测的结果以及安全性担忧等挑战依然存在，这主要是由于对潜在分子机制的理解尚不完整，特别是重编程期间基因网络的动态调控。在我们先前的研究中，我们开发了一种利用鱼卵提取物进行重编程的新策略，在接触鱼卵提取物后，该策略暂时诱发了与干性相关的转录程序和部分与多潜能相关的特征。这种方法为再生应用提供了更安全、更高效的平台。在本研究中，我们调查了鱼卵提取物诱导人皮肤成纤维细胞（HSFs）重编程过程中的时序基因表达变化和信号动态。通过转录组分析，我们鉴定了参与该过程的关键基因和通路，重点关注 Smad6，它是 TGF-β/BMP 通路的一个关键抑制剂。我们的结果表明，在重编程期间 TGF-β/BMP 信号传导呈现双相的“先抑制后激活”模式。Smad6 的过表达抑制了 TGF-β/BMP 信号传导，并可能增强了核心多能性标志物的表达，包括 Oct4 和 Nanog。相比之下，Smad6 的敲低激活了该通路并抑制了多能性标志物的表达。机制研究表明，Smad6 阻断了 Smad1/5/8 和 Smad2/3 的磷酸化和核转位，从而缓解了对核心多能性网络的转录抑制。这些发现揭示了一个关键的分子机制，即 Smad6 介导的 TGF-β/BMP 信号抑制允许体细胞重编程，为改进重编程策略提供了新的见解和潜在靶点。