宫颈癌发生的多组学分析揭示凝集素-9驱动的免疫逃逸为候选免疫治疗靶点

《Cancer Cell International》：Multi-omics analysis of cervical carcinogenesis reveals galectin-9 driven immune evasion as a candidate immunotherapeutic target

　　## 摘要宫颈癌（CC）仍然是全球女性中第四大常见恶性肿瘤。尽管单细胞研究已揭示了浸润性宫颈癌肿瘤微环境（TME）中的异质性，但驱动癌前病变进展的动态变化及调控机制仍缺乏充分描述。本研究对来自十例人类宫颈组织的单细胞RNA测序数据进行了分析，这些组织覆盖了从正常宫颈经低级别及高级别鳞状上皮内病变（LSIL和HSIL）至鳞状细胞癌（SCC）和宫颈腺癌（AD）的完整病理连续体，并结合全基因组亚硫酸盐测序（WGBS）及空间转录组学验证，我们发现疾病进展伴随NK/T细胞浸润的显著增加以及免疫检查点配体半乳糖凝集素-9（Galectin-9，由LGALS9基因编码）的上调。LGALS9从LSIL期起出现渐进性启动子去甲基化，而其转录激活在HSIL期变得显著，并与干扰素-γ应答的激活相关。轨迹分析描绘了CD8? T细胞的演化过程，并鉴定出TFCP2作为与患者预后相关的转录调控因子。与正常对照组相比，肿瘤组织中富集了LAMP3?成熟树突状细胞（mDCs）。在体实验中，我们在免疫健全小鼠中建立了异位皮下同基因宫颈癌模型，发现阻断Galectin-9可减少肿瘤负荷，且与抗GITR激动剂的联合使用可显著增强CD8? T细胞的克隆扩增和细胞毒性。这些发现深化了对宫颈癌起始和进展的认识，并将Galectin-9确立为潜在的免疫治疗靶点：其激活在癌前病变进展阶段即可检测，且其阻断在同基因宫颈癌模型中显示出抗肿瘤疗效。