癌症中背景特异性旁系同源基因对脆弱性的系统性优先级评估

《Genome Medicine》：Systematic prioritisation of context-specific paralog pair vulnerabilities in cancer

　　

摘要

背景

全基因组CRISPR筛选技术已在数百个癌细胞系中构建了基因依赖性图谱，促进了与特定生物标志物相关的遗传脆弱性的识别，从而支持精准肿瘤学的发展。然而，当前的依赖性图谱主要捕捉的是单基因效应，系统性地遗漏了因同源基因对之间的功能补偿而掩盖潜在依赖性的脆弱性。组合筛选研究表明，同源基因对之间经常存在合成致死效应，但这些效应高度依赖于肿瘤类型和遗传背景的上下文。因此，为了实现同源基因合成致死效应的临床转化，必须识别在特定癌症情境中哪些同源基因对构成可操作的脆弱性。

方法

我们开发了一种机器学习分类器，利用来自转录组学、基因组学、基因必需性和网络上下文的特征，预测同源基因对在特定细胞系之间的合成致死效应。我们设计了一个涵盖三种生物学相关场景的评估框架：在未见过的细胞系中预测已见同源基因对的合成致死效应、在已见细胞系中预测未见过同源基因对的合成致死效应，以及在未见过细胞系中预测未见过同源基因对的合成致死效应。我们将模型应用于1,005个癌细胞系中的33,419个同源基因对，并使用独立的组合CRISPR筛选验证了预测结果。

结果

我们发现，同源基因及其互作伙伴在特定细胞系中的表达水平和必需性对预测合成致死相互作用具有信息价值。我们的模型能够推广到未见过的同源基因对和未见过的细胞系，但两者的结合是最具挑战性的场景。预测与实验观察到的相互作用之间的一致性程度与独立实验研究之间的一致性相当，表明预测准确性可能受到实验可重复性的限制程度与受模型本身限制相当。当应用于HER2扩增的乳腺癌时，该模型恢复了已知的协同效应并预测了新的生物标志物相关脆弱性。

结论

我们提供了一个全面的、具有上下文解析的同源基因合成致死脆弱性资源，涵盖1,005个癌细胞系。该资源能够实现对同源基因对依赖性的系统性、按疾病分层的优先级排序。基因组规模的预测结果通过一个交互式Web门户（https://cancergenetics.github.io/paralogmap/）提供，以支持假设生成、指导靶向组合筛选，并促进临床可操作的同源基因靶点的识别。