单细胞转录组学揭示与肠道菌群失调相关的赤铁矿诱导肺损伤中的巨噬细胞-中性粒细胞串扰

《Journal of Translational Medicine》：Single-cell transcriptomics reveals macrophage-neutrophil crosstalk in Haematitum-induced lung injury associated with gut dysbiosis

　　

摘要

背景

Haematitum（赭石）是一种广泛应用于临床的矿物类中药。《中国药典》和现代研究均表明其具有肺毒性，不宜长期使用。然而，该毒性作用的确切机制尚不完全清楚。

目的

本研究旨在系统阐明赭石给药后诱发肺损伤的毒性机制，并强调肠-肺轴在此过程中的核心作用。

方法

建立赭石诱导小鼠肺损伤模型。采用16S rRNA测序、非靶向代谢组学和单细胞RNA测序相结合的方法，全面分析肠道微生物群、肺组织代谢及肺细胞图谱的变化。通过给予PPARγ激动剂和TNF-α抑制剂进行药理学验证。此外，还评估了其与款冬（Inula japonica Thunb.）经典配伍的解毒效果。

结果

高剂量赭石破坏肠道屏障并诱导菌群失调。肠道微生物代谢产物进入血液并产生致病作用。相关性分析显示，肠道菌群失调与肺甘油磷脂代谢通路密切相关。单细胞测序结果及巨噬细胞/TNF-α共定位实验表明，巨噬细胞的PPAR信号通路受到抑制，其抗炎功能失活，并触发TNF-α等炎症因子的释放。作为关键信使，TNF-α激活中性粒细胞的TNF信号通路，使其获得高度破坏性表型。巨噬细胞与中性粒细胞之间的协同作用最终引发肺组织炎症和细胞凋亡。对PPARγ/TNF-α轴的药理学干预可有效逆转细胞异常并显著减轻肺损伤。与款冬配伍亦能降低肺毒性，且预测该药材中的成分可作为天然PPARγ激动剂发挥作用。

结论

本研究揭示了一种潜在的毒性机制。小鼠肠道屏障受损，克雷伯菌属（Klebsiella）相对丰度增加，微生物代谢产物进入血液，肺组织甘油磷脂代谢紊乱，进而导致肺免疫细胞功能障碍。研究明确了赭石诱导肺损伤的核心机制在于抑制巨噬细胞中的PPAR信号通路并激活中性粒细胞中的TNF信号通路。按常规剂量使用赭石或将其与款冬配伍可降低这些安全风险。这些发现有助于深入理解矿物类药物的毒理学特性，并为这些中药的临安全应用提供参考。