综述：鼻内给药治疗神经退行性疾病：分子、细胞器和细胞层面的治疗前景

《Molecular Neurodegeneration》：Intranasal drug delivery for neurodegenerative diseases: therapeutic opportunities across molecules, organelles, and cells

　　摘要神经退行性疾病（NDDs）是一类异质性极高的疾病群，其特征为进行性神经元丢失，进而导致认知、运动和行为功能障碍。随着全球人口老龄化，NDDs带来的医疗及社会经济负担持续加重，但目前可用的治疗手段大多仍停留在对症缓解阶段，而非疾病修正治疗。目前学界逐渐认识到，NDDs的发病机制涉及神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞及其他多种细胞类型的多细胞过程，这使得靶点选择变得复杂，也限制了传统疾病模型向临床的转化应用。鼻内给药作为一种非侵入性给药途径，可利用嗅觉神经和三叉神经通路将治疗药物直接递送至中枢神经系统，从而减少了对药物穿越血脑屏障的依赖。本综述系统总结了针对NDDs的鼻内给药策略在多个治疗类别中的最新研究进展，涵盖肽类和蛋白质药物、小分子药物及代谢调节剂、核酸类药物，以及旨在提高药物滞留时间、稳定性和脑内沉积率的纳米载体递送制剂。此外，我们还重点介绍了新兴的细胞器靶向策略和生物工程技术，例如线粒体靶向递送及其他细胞器或细胞器衍生系统，同时探讨了基于细胞和无细胞的生物制剂，包括干细胞、分泌物组和细胞外囊泡，这些制剂可提供多靶点协同的神经保护和免疫调节作用。最后，本文讨论了影响该领域转化的关键挑战，包括黏液纤毛清除作用导致的递送效率受限、剂量方案的确定性不足、复杂生物制剂和细胞器系统的制造与质量控制难题，以及需要建立可靠的生物标志物和影像学指标来确认中枢靶点的参与。总体而言，这些研究进展确立了鼻内给药作为一种功能多样且不断发展的平台，为下一代NDDs治疗干预提供了新的方向。