CCR2介导的植物来源趋化性细胞外囊泡在脑缺血再灌注损伤治疗中用于靶向和重塑免疫微环境

《Journal of Nanobiotechnology》：CCR2-mediated chemotactic plant-derived extracellular vesicles for targeting and remodeling the immune microenvironment in cerebral ischemia-reperfusion injury treatment

　　

摘要

周围免疫细胞向脑内募集及其后续形成的炎症微环境是脑缺血再灌注损伤（CIRI）的关键驱动因素。当前的纳米系统治疗策略主要靶向脑实质，却往往忽视了由周围免疫损伤带来的持续性挑战。植物来源的细胞外囊泡（EVs）具有制备简便和免疫调节特性等优势，使其成为CIRI治疗的理想选择，但其治疗潜力受限于靶向能力不足。本研究以姜来源的细胞外囊泡（GEVs）为代表，开发了CCR2介导的趋化性GEVs（CGEVs），将趋化因子受体CCR2的趋化/阻断功能与GEVs的抗炎活性相结合，实现对CIRI中外源性和内源性免疫微环境的协同调控。具体而言，CGEVs通过将GEVs与经过工程化改造以过表达CCR2的干细胞来源EVs进行融合而获得。CCR2引导CGEVs定向至缺血病灶，使其能够通过受损的血脑屏障在脑内富集。通过捕获浸润的周围免疫细胞，CGEVs减轻了持续的神经元损伤并降低了免疫血栓形成。此外，所得CGEVs具有抗氧化和细胞保护活性，通过清除活性氧和保护线粒体完整性来挽救神经元免于凋亡。在大脑中动脉闭塞/再灌注大鼠模型中，CGEVs处理减少了梗死面积并恢复了微环境稳态。该策略为植物来源EVs介导的靶向干预CIRI提供了新的见解。

图形摘要

周围免疫细胞向脑内募集及其后续形成的炎症微环境是脑缺血再灌注损伤（CIRI）的关键驱动因素。当前的纳米系统治疗策略主要靶向脑实质，却往往忽视了由周围免疫损伤带来的持续性挑战。植物来源的细胞外囊泡（EVs）具有制备简便和免疫调节特性等优势，使其成为CIRI治疗的理想选择，但其治疗潜力受限于靶向能力不足。本研究以姜来源的细胞外囊泡（GEVs）为代表，开发了CCR2介导的趋化性GEVs（CGEVs），将趋化因子受体CCR2的趋化/阻断功能与GEVs的抗炎活性相结合，实现对CIRI中外源性和内源性免疫微环境的协同调控。具体而言，CGEVs将通过GEVs与经过工程化改造以过表达CCR2的干细胞来源EVs进行融合而获得。CCR2引导CGEVs定向至缺血病灶，使其能够通过受损的血脑屏障在脑内富集。通过捕获浸润的周围免疫细胞，CGEVs减轻了持续的神经元损伤并降低了免疫血栓形成。此外，所得CGEVs具有抗氧化和细胞保护活性，通过清除活性氧和保护线粒体完整性来挽救神经元免于凋亡。在大脑中动脉闭塞/再灌注大鼠模型中，CGEVs处理减少了梗死面积并恢复了微环境稳态。该策略为植物来源EVs介导的靶向干预CIRI提供了新的见解。

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