牛磺酸负载的细胞外囊泡通过增强SIRT1依赖性线粒体自噬抑制mtDNA-cGAS-STING信号通路，从而减轻脊髓损伤后的神经元衰老

《Journal of Nanobiotechnology》：Taurine-loaded extracellular vesicles suppress mtDNA–cGAS–STING signaling by enhancing SIRT1-dependent mitophagy to alleviate neuronal senescence after spinal cord injury

　　

摘要

脊髓损伤（SCI）会引发一系列继发病理过程，导致神经元进行性功能障碍和功能恢复受损。尽管细胞衰老越来越多地被证实与神经退行性疾病有关，但其在脊髓损伤中的作用仍不明确。在本研究中，我们在受损脊髓中发现了广泛分布的衰老标志物，且显著富集于神经元中，证实神经元衰老是脊髓损伤的关键病理特征。针对这一过程，我们通过将牛磺酸封装于RVG修饰的细胞外囊泡中，开发了一种神经元特异性递送系统，从而实现高效的神经元靶向。EV_RVG-牛磺酸可减少神经元衰老，减轻神经炎症，促进轴突再生，从而改善功能恢复。机制上，EV_RVG-牛磺酸增强SIRT1依赖的HSPA9在第409位赖氨酸的去乙酰化，从而激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，促进受损线粒体的清除。这限制了线粒体DNA（mtDNA）的释放并抑制cGAS–STING信号通路，进而减弱衰老相关分泌表型（SASP）信号，打破炎症–衰老正反馈环路。综上所述，我们的研究结果揭示了神经元衰老是脊髓损伤病理过程中的关键贡献因素，并提出了一个连接线粒体质量控制与神经炎症的SIRT1–HSPA9–线粒体自噬–mtDNA–cGAS–STING信号轴。这些结果突出了一个基于细胞外囊泡的靶向牛磺酸递送策略，并支持SIRT1依赖的线粒体自噬作为脊髓损伤的潜在治疗靶点。

图文摘要

脊髓损伤（SCI）会引发一系列继发病理过程，导致神经元进行性功能障碍和功能恢复受损。尽管细胞衰老越来越多地被证实与神经退行性疾病有关，但其在脊髓损伤中的作用仍不明确。在本研究中，我们在受损脊髓中发现了广泛分布的衰老标志物，且显著富集于神经元中，证实神经元衰老是脊髓损伤的关键病理特征。针对这一过程，我们通过将牛磺酸封装于RVG修饰的细胞外囊泡中，开发了一种神经元特异性递送系统，从而实现高效的神经元靶向。EV_RVG-牛磺酸可减少神经元衰老，减轻神经炎症，促进轴突再生，从而改善功能恢复。机制上，EV_RVG-牛磺酸增强SIRT1依赖的HSPA9在第409位赖氨酸的去乙酰化，从而激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，促进受损线粒体的清除。这限制了线粒体DNA（mtDNA）的释放并抑制cGAS–STING信号通路，进而减弱衰老相关分泌表型（SASP）信号，打破炎症–衰老正反馈环路。综上所述，我们的研究结果揭示了神经元衰老是脊髓损伤病理过程中的关键贡献因素，并提出了一个连接线粒体质量控制与神经炎症的SIRT1–HSPA9–线粒体自噬–mtDNA–cGAS–STING信号轴。这些结果突出了一个基于细胞外囊泡的靶向牛磺酸递送策略，并支持SIRT1依赖的线粒体自噬作为脊髓损伤的潜在治疗靶点。

图文摘要