间充质干细胞来源的细胞外囊泡调节肺外脓毒症相关急性肺损伤中的免疫激活并维持微血管完整性

《Respiratory Research》：Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles modulate immune activation and preserve microvascular integrity in extrapulmonary sepsis-associated acute lung injury

　　

摘要

背景

脓毒症诱发的急性肺损伤（ALI）是呼吸衰竭和死亡的主要原因，其发生由免疫失调以及肺泡-毛细血管单位破坏所驱动。目前的治疗仍以支持性治疗为主，尚无任何疗法能直接针对维持肺损伤的生物机制发挥作用。间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）作为一种无细胞的有前景的治疗策略应运而生；然而，其在多菌种脓毒症相关ALI中的作用仍未完全明确。本研究探讨MSC-EVs能否在肺外多菌种脓毒症小鼠模型中减轻脓毒症相关ALI并调节免疫与内皮反应，并试图阐明其背后的转录组学机制。

方法

采用小鼠盲肠灌流物多菌种脓毒症模型诱导ALI，并将肺组织病理学结果直接与人类脓毒症肺组织进行对比，以确立其临床转化相关性。在脓毒症诱导后给予MSC-EVs。结局指标通过临床呼吸功能表现、肺组织病理学、免疫与内皮细胞谱系分析、转录组通路分析以及microRNA（miRNA）靶基因预测进行评估。

结果

MSC-EVs给药显著改善了呼吸状态并减轻了肺泡-毛细血管损伤。这些效应与协调的免疫与内皮重塑相关，包括中性粒细胞优势及活化程度降低、修复型CX3CR1?单核吞噬细胞群扩增、细胞毒性T细胞偏移减弱以及内皮细胞群保存。脓毒症所破坏的炎症、免疫调节和内皮信号通路在MSC-EV治疗后得以重组。值得注意的是，54%的抑制基因预测为MSC-EV富集miRNA的靶标，提示EV所携带的miRNA参与了转录重编程。

结论

MSC-EVs通过协调的免疫与内皮重编程减轻脓毒症相关ALI，其转录组学变化与miRNA介导的机制相一致。这些发现为将MSC-EVs作为治疗脓毒症诱发ALI的无细胞、疾病修饰策略进行转化开发提供了机制层面的支持。