以细胞焦亡为导向的药物发现鉴定出双乙酰瑞英酸是治疗胶质瘤的潜在候选药物

《BMC Medicine》：Pyroptosis-oriented drug discovery identifies diacerein as a promising therapeutic candidate for glioma

　　**摘要****背景**细胞焦亡是一种高度炎症性的程序性细胞死亡形式，近年来已成为胶质瘤治疗策略的一个有前景的方向，因为它既能抑制肿瘤生长，又能调节肿瘤免疫微环境。然而，针对胶质瘤相关临床细胞焦亡诱导剂的系统鉴定仍然有限。**方法**我们通过整合商业可获得的诱导剂与通过PubMed和Web of Science全面文献挖掘鉴定的候选分子，构建了一个专门的细胞焦亡相关化合物库。为提高转化可行性，化合物依次经过Lipinski五规则、血脑屏障（BBB）通透性预测、中枢神经系统多参数优化（CNS-MPO）评分以及严格的描述符标准进行筛选。随后进一步进行药理学和文献学筛选以优先排序候选分子。肿瘤抑制效果及潜在机制随后通过体外和体内实验加以评估。**结果**通过上述流程，双醋瑞因被鉴定为一个有前景的候选药物。功能学实验表明，双醋瑞因显著抑制胶质瘤细胞增殖和肿瘤生长。在机制方面，双醋瑞因激活与Caspase-3相关的凋亡途径并诱导GSDME蛋白剪切，导致焦亡样细胞死亡。重要的是，敲低GSDME可部分减轻双醋瑞因诱导的细胞毒性并恢复胶质瘤细胞活力，支持GSDME在该过程中发挥功能性作用。这些效应伴随炎症相关信号的变化，包括IL-1β/NF-κB/p-STAT3活性降低，提示其可能与体内巨噬细胞相关的免疫改变有关。**结论**我们的研究结果表明，双醋瑞因作为一种临床上已使用的抗骨关节炎药物，具有此前未被认识的抗胶质瘤活性，涉及Caspase-3激活及与GSDME相关的焦亡信号通路。本研究突出了药物重定位策略在发现新型治疗机制方面的潜力，并为胶质瘤的精准治疗提供了新的框架。**图形摘要**（图形摘要图片）