人工智能引导发现真菌麦角甾醇衍生物作为靶向胶质母细胞瘤胆固醇依赖性的选择性 LXRβ 激动剂

《Molecular Diversity》：Artificial intelligence-guided discovery of fungal ergosterol derivatives as selective LXRβ agonists targeting the cholesterol dependency of glioblastoma

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑恶性肿瘤，在过去十余年中，尚无新的全身性治疗手段获得监管批准。GBM的一个分子脆弱性在于其全面依赖外源性胆固醇以维持致癌信号传导和膜生物发生，这使得肝X受体β（LXRβ）——中枢神经系统中胆固醇外排的主要转录调控因子——成为一个有吸引力的治疗靶点。然而，开发LXRβ选择性、能够穿透血脑屏障（BBB）且避免LXRα共激活所致肝毒性的激动剂仍是一个未解决的挑战。在本研究中，我们开发了一个整合的基于人工智能的虚拟筛选流程。该流程整合了机器学习定量构效关系（ML-QSAR）建模、定向消息传递神经网络（D-MPNN）和基于深度学习的药物-靶点相互作用（DTI）预测。该流程被应用于系统性地筛选一个约120万种天然产物的精选文库。通过预测的LXRβ亲和力、LXRβ/LXRα选择性以及整合药代动力学评分进行顺序筛选，并通过分子对接和分子力学-广义Born表面能（MM-GBSA）结合自由能计算进行优化，识别出四个高置信度候选物。通过CCK-8细胞毒性试验对五条GBM细胞系和六种正常细胞模型进行实验验证，发现5,6-环氧麦角固醇是一种强效的抗胶质瘤药物。此外，LXRβ-5,6-环氧麦角固醇复合物的200纳秒分子动力学模拟表明结合稳定，在组氨酸435（His435）和色氨酸443（Trp443）处存在主要的氢键接触，自由能景观与单一主导的激动剂结合构象一致。这些发现确立了真菌麦角固醇衍生物作为一类新型LXRβ靶向治疗药物，并为加速神经肿瘤学中天然产物药物发现提供了经过验证的AI驱动框架。

图形摘要