靶向下一代测序在遗传性血色病分子诊断中的应用

《Annals of Hematology》：Targeted next-generation sequencing in the molecular diagnosis of hereditary hemochromatosis

　　

摘要

遗传性血色病（HH）是一种铁代谢遗传性疾病，其特征为铁过度蓄积和显著的表型可变性，常使诊断具有挑战性。本研究旨在利用靶向下一代测序（NGS）鉴定与HH相关的致病变异。此外，我们研究了罕见和新型遗传变异，以提高诊断准确性并支持更加个性化的患者管理策略。采用了涵盖12个与遗传性血色病和铁稳态相关基因的靶向NGS检测方案。变异解读遵循美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）指南，所有检测结果均通过PCR–Sanger测序进行确认。结构分析仅针对意义不明变异（VUS）使用AlphaFold3进行，并在PyMOL中进行可视化展示。检测到了致病变异，尤其是已确立的HJV-p.Gly320Val变异，支持青少年型遗传性血色病的诊断。还鉴定出一种超罕见的意义不明变异ERFE-c.478G?>?A (p.Ala160Thr)，结构建模显示可能存在影响蛋白质功能的潜在改变。此外，在对照样本中检测到已确立的SLC40A1-p.Arg178Gln变异，验证了该方法学的稳健性。总体而言，这些结果凸显了靶向NGS和结构建模在提高诊断准确性和推动遗传性血色病精准医学策略方面的实用价值。