《Annals of Surgical Oncology》：The Landmark Series: Mutation-Based Therapy of Pancreatic Cancer
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背景：胰腺导管腺癌（PDAC）尽管手术和系统治疗取得进展，仍是高度致命恶性肿瘤，长期生存有限。患者：关注人群为具有可靶向分子改变和生物学不同转录组亚型的PDAC患者。方法：研究人员对PDAC精准肿瘤学相关的里程碑与当代临床试验、转化研究及新兴分子分类平台进行叙
背景：胰腺导管腺癌（PDAC）尽管手术和系统治疗取得进展，仍是高度致命恶性肿瘤，长期生存有限。患者：关注人群为具有可靶向分子改变和生物学不同转录组亚型的PDAC患者。方法：研究人员对PDAC精准肿瘤学相关的里程碑与当代临床试验、转化研究及新兴分子分类平台进行叙述性综述。结果：对PDAC分子生物学认识加深，识别出同源重组修复缺陷（HRD）、错配修复缺陷（MMRd）和突变KRAS等推定性遗传突变，推动靶向治疗与精准策略发展；转录组分析揭示与预后和治疗反应相关的生物学不同分子亚型；分子分类器、深度学习模型和多组学平台可进一步优化患者选择与个体化治疗。结论：本综述强调新型靶向治疗、分子分型进展，以及精准肿瘤学在改善PDAC预后中的演进作用。
研究背景方面，胰腺导管腺癌（PDAC）虽可采用化疗联合完整手术切除，但最佳报告中位无复发生存仍不足2年，多数患者死于远处转移，系统性疾病问题突出。由于PDAC具有遗传异质性，既可提供新治疗靶点，也可通过胚系或体细胞突变实现肿瘤特异性治疗的精准引导，因此研究人员开展本综述，系统梳理可靶向分子改变与转录组及多组学分型在PDAC精准治疗中的进展。研究人员通过叙述性综述，得出以下结论：HRD、MMRd与KRAS等分子改变已成为PDAC精准治疗核心；转录组亚型可反映预后和化疗反应差异；分子分类器、深度学习与多组学平台有望优化患者选择。该综述发表于《Annals of Surgical Oncology》，其意义在于把PDAC治疗从单纯化疗和手术，推进到以分子特征驱动的精准肿瘤学框架。
关键技术方法上，研究人员采用叙述性综述方法，纳入PDAC相关的里程碑与当代临床试验、转化研究及分子分类平台文献；利用公开与独立临床注释队列进行转录组分型验证；使用内镜超声穿刺样本等来源材料支撑亚型分类；借助全转录组分析、单样本分类器（SSC）、全切片组织学深度学习模型与多组学分析平台开展生物信息学建模与验证。
研究结果部分，可靶向分子改变方面，研究人员围绕同源重组修复缺陷（HRD）、错配修复缺陷（MMRd）和KRAS突变三类开展综述。HRD中，BRCA与PALB2等HRR通路基因缺陷使细胞依赖易错非同源末端连接，对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）和铂类更敏感；POLO试验显示奥拉帕利维持治疗使胚系BRCA突变转移性PDAC无进展生存（PFS）延长，RUCAPANC试验与POLAR试验进一步支持PARPi联合或维持策略，APOLLO试验正在探索切除后辅助奥拉帕利。MMRd中，KEYNOTE-158胰腺癌队列免疫检查点抑制剂（ICI）反应较低，但梅奥与欧洲队列显示高级别反应率和较长PFS，支持MMRd PDAC中进一步前瞻性研究ICI。KRAS中，G12C抑制剂在PDAC活性有限且G12C仅占约1%；G12D抑制剂RMC-9805（zoldonrasib）在预处理晚期PDAC客观缓解率（ORR）约30%，daraxonrasib（RMC-6236）可广谱抑制活性RAS并获二线优效数据；此外， mutant KRAS疫苗如AMPLIFY-201可在微小残留病状态诱导mKRAS特异性T细胞反应并改善复发自由生存。
分子分型与转录组分析方面，研究人员总结Collisson、Moffitt、Bailey等提出的PDAC亚型体系，并指出领域主要收敛为basal-like与classical两类。Basal-like高表达ΔNp63、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）明显、预后更差；classical高表达GATA6、腺体形成、TME抑制较弱。COMPASS、PASS-01等研究显示classical对含氟尿嘧啶方案或吉西他滨/白蛋白紫杉醇反应较好，basal-like进展更快且方案差异不显著。IMPaCT与COMPASS也暴露实时分子引导治疗受周转时间与可行动靶点数量限制。随后，Purity Independent Subtyping of Tumors（PurIST）作为16基因单样本分类器可在低输入样本运行，NanoString验证与RNA测序一致性高且3天出结果；PANCREAS试验尝试以PurIST指导新辅助化疗选择；NeoPancONE以GATA6作为classical替代标志评估围手术期mFOLFIRINOX获益。新兴平台中，George等将PDAC分为immune enriched、immune enriched/fibrotic、fibrotic、immune depleted；PACpAInt用全切片图像深度学习识别混合与中间态肿瘤；Osipov等用超6000个组学数据点构建分子孪生人工智能平台预测生存。
讨论部分，研究人员指出PDAC管理正超越传统范式，个体化治疗需整合肿瘤突变与转录组亚型，并与临床病理、可部署检测和多学科计划结合。多组学、深度学习、动态分子特征和预测模型推动生物学导向治疗，但前瞻性验证与标准化仍是优化围手术期管理和改善预后的前提。
结论与未来方向部分翻译为：PDAC管理正随着分子表征作用增强而演变，形成这一原本侵袭性肿瘤生物学中的循证精准肿瘤学。个体化治疗策略需要整合肿瘤特异性突变与转录组亚型分型，以指导最优治疗选择。将这些分子洞见转化到临床实践，需要与临床病理因素、临床可部署检测/分类器以及多学科治疗规划相整合。多组学分析、深度学习平台、动态分子表征和预测建模方面的重大进展，已将领域推向个性化、生物学信息驱动的治疗策略。然而，仍需对这些平台开展进一步前瞻性验证和标准化，以优化围手术期管理并改善胰腺癌预后。
