靶向C4d以克服抗体免疫治疗的耐药性：一项体外研究

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Targeting C4d to overcome resistance to antibody-based immunotherapy: an in vitro study

　　

摘要

肿瘤细胞常常发展出防御机制，使其对连续给药的治疗性单克隆抗体不敏感。本研究旨在生产一种抗体，该抗体优先结合耐药肿瘤细胞，并通过补体系统攻击将其消除。我们将C4d分子视为合适的分子靶标。C4d是活性补体成分C4b的最终降解产物，以前共价沉积于曾经暴露于与其表面抗原结合的抗体的细胞上。由于膜结合型和可溶性补体抑制物两者的活性，C4d持续存在于存活细胞上，并作为先前细胞特异性抗体挑战的足迹。一种候选抗C4d抗体被生产为人-兔嵌合构建体，其中包含增强寡聚化的氨基酸替换。其性能在经标准免疫疗法预处理的人淋巴瘤和乳腺癌细胞上进行测试。与使用相同抗体重新治疗相比，应用抗C4d抗体显著增加了先前用抗CD20（利妥昔单抗、奥妥尤单抗）或抗CD38（达雷妥尤单抗）治疗的淋巴瘤细胞的杀伤。在利妥昔单抗耐药的淋巴瘤亚系中也观察到类似效果，此外，在接受曲妥珠单抗治疗的人乳腺癌细胞系中也观察到类似效果，曲妥珠单抗是一种抗HER2治疗性抗体，其本身不能引起可测量的补体介导的细胞毒性。我们提出专门识别C4d片段的抗体作为强效免疫治疗放大器，能够将由初级抗体诱导的有限补体激活转化为针对存活细胞的初始抗体治疗后的强力二级补体介导杀伤波。

图形摘要

肿瘤细胞常常发展出防御机制，使其对连续给药的治疗性单克隆抗体不敏感。本研究旨在生产一种抗体，该抗体优先结合耐药肿瘤细胞，并通过补体系统攻击将其消除。我们考虑C4d分子作为合适的分子靶标。C4d是活性补体成分C4b的最终降解产物，以前共价沉积于曾经暴露于与其表面抗原结合的抗体的细胞上。由于膜结合型和可溶性补体抑制物两者的活性，C4d持续存在于存活细胞上，并作为先前细胞特异性抗体挑战的足迹。一种候选抗C4d抗体被生产为人-兔嵌合构建体，其中包含增强寡聚化的氨基酸替换。其性能在经标准免疫疗法预处理的人淋巴瘤和乳腺癌细胞上进行测试。与使用相同抗体重新治疗相比，应用抗C4d抗体显著增加了先前用抗CD20（利妥昔单抗、奥妥尤单抗）或抗CD38（达雷妥尤单抗）治疗的淋巴瘤细胞的杀伤。在利托昔单抗耐药的淋巴瘤亚系中也观察到类似效果，此外，在接受曲妥珠单抗（一种抗HER2治疗性抗体，其本身不能引起可测量的补体介导的细胞毒性）治疗的人乳腺癌细胞系中也观察到类似效果。我们提出专门识别C4d片段的抗体作为强效免疫治疗放大器，能够将由初级抗体诱导的有限补体激活转化为针对存活细胞的初始抗体治疗后的强力二级补体介导杀伤波。

图形摘要