HDAC11缺陷介导的组蛋白乳酸化通过调节MTX1/PKM2轴促进了肾细胞癌对帕唑帕尼（pazopanib）的耐药性

《Cellular Oncology》：HDAC11 deficiency-mediated histone lactylation drives pazopanib resistance in renal cell carcinoma by modulating the MTX1/PKM2 axis

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摘要

目的

帕唑帕尼（pazopanib）耐药性仍然是晚期肾细胞癌（RCC）治疗中的一个主要临床难题。本研究旨在阐明组蛋白乳酸化（histone lactylation）是否是导致帕唑帕尼耐药性的原因，并确定其背后的分子机制。

方法

通过长期剂量递增实验建立了对帕唑帕尼具有耐药性的肾细胞癌细胞系（786-O-R 和 ACHN-R）。结合代谢组学分析、Seahorse 生物能代谢检测、RNA 测序、定量蛋白质组学以及 CUT&Tag 测序技术，对这些细胞系的表观遗传和转录变化进行了研究。功能验证通过 shRNA 干扰、药物抑制以及小鼠异种移植模型来实现。

结果

耐药细胞表现出糖酵解活性增强和乳酸积累增加，这进一步促进了组蛋白的乳酸化。研究发现 HDAC11 是一种新的组蛋白去乳酸化酶，在耐药细胞系中其表达显著下调，这与患者的较差预后相关。HDAC11 的缺失可解除 H3K14la 在 MTX1 启动子区域对转录的抑制作用，从而上调 MTX1 的表达，进而稳定 PKM2 的活性以维持糖酵解进程。在体外和体内实验中，破坏 MTX1–PKM2 轴可逆转细胞的耐药性，但同时会引发氧化磷酸化（OXPHOS）途径的代偿性变化，最终导致线粒体结构损伤。

结论

HDAC11/H3K14la/MTX1/PKM2 轴在调控肾细胞癌的代谢适应性及耐药性方面起着关键作用，为克服治疗耐药性提供了一个具有前景的表观遗传-代谢联合治疗靶点。