《Clinical Drug Investigation》：Dose-Dependent Association of Long-Term Metformin Use and Diabetic Nephropathy Risk in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan
编辑推荐：
摘要
背景：糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重的慢性微血管并发症之一。关于二甲双胍肾脏保护作用的动物及临床研究结果尚不一致。
目的：本研究探讨长期使用二甲双胍与2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病肾病风险之间的关系，以确定该关系是否呈现剂量依赖性模式。
方法：本研究
摘要
背景：糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重的慢性微血管并发症之一。关于二甲双胍肾脏保护作用的动物及临床研究结果尚不一致。
目的：本研究探讨长期使用二甲双胍与2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病肾病风险之间的关系，以确定该关系是否呈现剂量依赖性模式。
方法：本研究为回顾性队列研究，数据来源于台湾地区具有全国代表性的数据库。将2002年至2013年间新发T2DM的患者分为二甲双胍组和磺脲类治疗组。研究人员评估了5年随访期后的糖尿病肾病风险。采用Cox比例风险模型，研究人员估计了与二甲双胍累积限定日剂量（cDDDs）相关的糖尿病肾病风险，并对性别、年龄、收入、城市化水平、糖尿病严重程度及多种合并症进行了校正。
结果：在二甲双胍治疗组中，二甲双胍cDDDs分别为<30、30至120、120至240和>240时，糖尿病肾病发生率分别为7.02%、8.09%、9.24%和10.75%。经相关变量校正后，与磺脲类治疗患者相比，接受二甲双胍cDDDs为<30、30至120、120至240和>240的患者发生糖尿病肾病的校正风险比（95%置信区间）分别为1.06（1.03–1.09）、1.24（1.21–1.27）、1.45（1.41–1.49）和1.72（1.65–1.80）。
结论：在T2DM患者中，二甲双胍治疗在5年随访后表现出与糖尿病肾病风险增加之间的剂量依赖性关系。需要进一步的大规模前瞻性研究来证实这些发现，并阐明该观察到的关联背后的生物学机制。
论文解读：二甲双胍长期使用与2型糖尿病患者糖尿病肾病风险的剂量依赖性关联
一、研究背景与目的
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）又称糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD），是糖尿病最严重的慢性微血管并发症之一，也是终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的首要病因。DN以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征，约影响40%至59.8%的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，并与心血管疾病发病率和死亡率的显著增加密切相关。其发病机制涉及肾小球高滤过、氧化应激和炎症等多种因素。DN的临床诊断基于白蛋白尿和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降的综合评估。
关于二甲双胍对肾脏保护作用的研究结果长期存在争议。动物实验中，有研究提示二甲双胍可能通过减轻再灌注损伤发挥肾脏保护作用，而另一些研究则报告二甲双胍可加重肾病。临床研究方面，一项短期研究显示二甲双胍在缓解DN患者白蛋白尿方面优于格列本脲；然而，一项队列研究将二甲双胍使用与无既往肾脏疾病的T2DM患者ESRD和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）风险的剂量反应性增加相关联。另一项针对合并中度CKD的T2DM患者的研究也报告长期二甲双胍使用与eGFR下降相关。鉴于上述不一致的发现，二甲双胍治疗与T2DM患者DN风险之间的关系仍不明确。因此，本研究利用台湾地区全民健康保险研究数据库（NHIRD）这一大规模全国性数据库，评估长期二甲双胍使用是否增加T2DM患者的DN风险，并确定该关联是否呈现剂量依赖性模式。该论文发表在《Clinical Drug Investigation》期刊。
二、研究方法概述
本研究为回顾性队列研究，数据来源于台湾地区全民健康保险研究数据库（NHIRD），该数据库由台湾卫生福利部健康与福利数据科学中心管理，覆盖台湾地区约99%的人口（约2300万人）。研究纳入2002年至2013年间新发T2DM且年龄≥20岁的患者，排除1型糖尿病、DN诊断早于或发生于糖尿病诊断后第一年内、糖尿病诊断后一年内住院以及第一年内未接受二甲双胍或磺脲类药物治疗的患者。最终样本包括696,354例新诊断糖尿病患者，分为二甲双胍治疗组（n=550,038）和磺脲类治疗组（n=146,316）。研究采用限定日剂量（defined daily dose，DDD）作为量化二甲双胍摄入量的指标，以二甲双胍2g/日作为基线剂量，并根据初始治疗年内累积限定日剂量（cumulative DDDs，cDDDs）将患者分为<30、30至120、120至240和>240四个剂量组。DN诊断定义为一年内≥3次诊断记录（ICD-9-CM：250.40；ICD-10-CM：E11.21）。采用Cox比例风险模型估计DN风险，校正变量包括性别、年龄、收入、城市化水平、糖尿病并发症严重程度指数（Diabetes Complications Severity Index，DCSI）评分以及高血压、肥胖、酒精中毒、CKD、痛风、甲状腺功能减退、非酒精性脂肪性肝病和炎症性肠病等合并症。统计分析使用SAS 9.4软件，显著性水平设为p<0.05。
三、研究结果
基线特征分析：二甲双胍治疗组患者平均年龄为54.98±12.16岁。其中36.39%患有高血压，0.68%患有肥胖，0.30%患有CKD，3.66%患有痛风，0.30%患有甲状腺功能减退，0.83%患有非酒精性脂肪性肝病。二甲双胍组与磺脲类组之间各合并症患病率差异具有统计学显著性（p<0.05）。
DN发生率分析：5年随访期间，所有患者中共54,977例（7.89%）发生DN。在二甲双胍治疗组中，cDDDs为<30、30至120、120至240和>240的患者DN发生率分别为7.02%、8.09%、9.24%和10.75%，呈现随剂量增加而升高的趋势。
DN风险分析：经相关变量校正后，与磺脲类治疗患者相比，二甲双胍cDDDs为<30、30至120、120至240和>240的患者发生DN的校正风险比（adjusted hazard ratio，aHR）及95%置信区间（confidence interval，CI）分别为1.06（1.03–1.09）、1.24（1.21–1.27）、1.45（1.41–1.49）和1.72（1.65–1.80），表明二甲双胍使用与DN风险之间存在显著的剂量依赖性关联。
风险因素分析：年龄≥65岁的患者较20至49岁患者DN风险更高（aHR 1.24，95% CI 1.21–1.27）。合并症方面，高血压（aHR 1.03，95% CI 1.01–1.05）、CKD（aHR 1.76，95% CI 1.60–1.94）、痛风（aHR 1.14，95% CI 1.09–1.18）和甲状腺功能减退（aHR 1.24，95% CI 1.08–1.44）均与DN风险显著升高相关。此外，男性、较高的DCSI评分也增加二甲双胍治疗T2DM患者的DN风险。
四、讨论与结论
本研究发现二甲双胍治疗与T2DM患者DN风险之间存在剂量依赖性关系，这一发现与既往部分研究结果一致。既往研究曾将二甲双胍使用与ESRD和CKD风险的剂量反应性增加相关联，也有研究提示长期二甲双胍使用与中度CKD患者eGFR下降相关。关于可能的生物学机制，研究提出了多种假说：二甲双胍可能通过激活铁死亡-中性粒细胞胞外陷阱形成轴加重急性肾损伤；二甲双胍诱导的乳酸酸中毒、线粒体功能障碍、肾小管损伤、胃肠道不良反应继发的脱水以及维生素B12缺乏伴随后续的高同型半胱氨酸血症均可能参与肾损伤过程。二甲双胍通过部分抑制线粒体呼吸链复合物I减少ATP产生，在严重缺氧、组织缺血或晚期CKD条件下可能增加细胞对代谢应激的易感性。胃肠道不良反应可能导致脱水和血管内容量耗竭，在老年人和多合并症患者中可能降低有效肾灌注，增加肾前性氮质血症和急性肾损伤风险。二甲双胍使用与血浆维生素B12水平降低相关，每日剂量超过2000mg时维生素B12缺乏风险增加22倍，维生素B12缺乏可损害同型半胱氨酸再甲基化，导致高同型半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸血症已被认为是DN发生和进展的潜在促进因素。年龄、男性、高血压、CKD、甲状腺功能减退和痛风等合并症也被确认为DN风险增加因素。
研究结论指出，在T2DM患者中，二甲双胍使用与DN风险之间存在剂量依赖性关联。具体而言，接受二甲双胍cDDDs为<30、30至120、120至240和>240的T2DM患者在5年随访后DN风险增加。高血压、CKD、甲状腺功能减退和痛风等合并症也与这些患者的DN风险增加相关。因此，在为已有DN的T2DM患者选择治疗方案时，临床医生应考虑二甲双胍可能加速DN进展的潜在风险。需要进一步的大规模研究来探讨长期二甲双胍使用与DN之间的关联，并阐明其潜在机制。
