一项随机四周期交叉I期研究，评估IHL-42X与参比药物在健康志愿者中的生物利用度、生物等效性和耐受性

《Clinical Drug Investigation》：A Randomized Four-Period Cross-Over Phase I Study to Assess Bioavailability, Bioequivalence, and Tolerability of IHL-42X Compared with the Reference Drugs in Healthy Volunteers

　　

背景与目的：阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种诊断不足、严重且可能危及生命的疾病，估计影响全球多达十亿患者的生活。未治疗的OSA带来多种、多样且严重的健康风险，涉及心血管、肝脏、代谢、内分泌、神经和精神健康适应证。目前OSA的有效管理依赖于基于装置的正压通气(PAP)，但依从性差显著影响临床管理和长期使用。初步概念验证研究表明屈大麻酚(DRN)和乙酰唑胺(ACZ)联合治疗OSA。IHL-42X是一种专有制剂，由包含在DRN-芝麻油溶液软胶囊内的固体薄膜包衣ACZ片组成。每粒IHL-42X软胶囊含5 mg DRN和250 mg ACZ。本研究评估了IHL-42X与DRN和ACZ参比制剂相比的生物利用度、食物影响和生物等效性。

方法：本研究是在澳大利亚两个中心开展的健康志愿者(HVs)四周期交叉研究。共招募125名受试者，随机分配到四个治疗序列之一(A-B-C-D、B-D-C-A、C-A-D-B和D-C-B-A：A=DRN 5 mg，空腹；B=ACZ 250 mg，空腹；C=IHL-42X(5 mg DRN + 250 mg ACZ)，空腹；D=IHL-42X(5 mg DRN + 250 mg ACZ)，进食)，每次给药间至少7天洗脱期。安全性评估包括生命体征、心电图(ECG)参数和临床实验室参数。在给药前及给药后0.08、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、12、16、24、36和48小时采集血样，采用液相色谱-串联质谱法测定ACZ和四氢大麻酚(THC)及其主要代谢物羧基-THC(COOH-THC)和羟基-THC(OH-THC)的血浆浓度。采用Dunnett校正的方差分析(ANOVA)对对数转换的PK变量进行分析，以序列、治疗、时期和嵌套在序列内的受试者为固定效应，确定生物等效性。若IHL-42X相对于参比制剂(RLDs)的ACZ、THC、OH-THC和COOH-THC的最大血药浓度(C_max)、从零到最后可测浓度的曲线下面积(AUC_0–last)和从零外推到无穷大的AUC(AUC_0–inf)的几何最小二乘(LS)均值比值的90%置信区间落在预设限值(0.80和1.25)内，则判定生物等效性(BE)。所有不良事件(AE)术语均使用MedDRA? 26.0版编码。

结果：总体而言，IHL-42X在空腹和进食状态下均耐受良好，研究中未报告严重不良事件(SAEs)。空腹条件下，IHL-42X、DRN和ACZ组分别有70例(57.4%)、63例(52.1%)和45例(37.8%)受试者报告至少一次治疗中出现的不良事件(TEAE)；进食条件下IHL-42X组有70例(58.8%)。除1例TEAE外，其余均为轻中度。ACZ的BE在IHL-42X空腹与ACZ比较时，基于AUC_0–inf(0.910 [90% CI 0.865, 0.958])和AUC_0–last(0.882 [90% CI 0.838, 0.929])可判定，但C_max(0.597 [90% CI 0.550, 0.647])未达到。对于THC，AUC_0–inf(0.948 [90% CI 0.822, 1.093])可判定BE，但C_max(0.829 [90% CI 0.705, 0.975])或AUC_0–last(0.877 [90% CI 0.762, 1.010])未达到。

结论：IHL-42X在空腹和进食状态下均耐受良好，与食物同服时THC总体暴露增加。研究中未报告严重不良事件。就所选分析物和药代动力学参数而言，IHL-42X的PK特征与DRN和ACZ的参比制剂相似。数据支持IHL-42X的生物利用度，确认制剂中DRN和ACZ均可经口服递送。试验注册：NCT05857384(发布于2023年5月12日)。

论文解读

研究背景与目的：阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种诊断不足且可危及生命的疾病，全球患者数量庞大。未治疗的OSA与心血管、肝脏、代谢、内分泌、神经和精神等多系统损害相关。当前标准治疗主要依赖基于装置的正压气道通气(PAP)，但患者依从性差，长期管理效果受限。既往Ⅱ期概念验证研究提示，屈大麻酚(DRN)与乙酰唑胺(ACZ)联合用药对OSA具有治疗潜力。IHL-42X是一种利用UniGel?专有技术开发的固定剂量复方(FDC)制剂，由含DRN芝麻油溶液的软胶囊包裹薄膜包衣ACZ片组成，每粒含5 mg DRN和250 mg ACZ。研究人员开展这项随机四周期交叉Ⅰ期临床试验，旨在评价IHL-42X与FDA参比制剂Marinol和Taro乙酰唑胺片相比的生物利用度、生物等效性(BE)、食物影响及耐受性。该论文发表在《Clinical Drug Investigation》。

主要技术与方法：研究为开放标签、四周期交叉设计，在澳大利亚两个研究中心纳入125名健康志愿者(HVs)，按1:1:1:1随机分配至4个治疗序列；治疗包括DRN 5 mg空腹、ACZ 250 mg空腹、IHL-42X空腹及IHL-42X进食，期间至少7天洗脱。采用液相色谱-串联质谱法测定血浆ACZ、四氢大麻酚(THC)及其代谢物羧基-THC(COOH-THC)和羟基-THC(OH-THC)浓度；用非房室模型计算药代动力学(PK)参数。以方差分析(ANOVA)结合Dunnett校正进行对数转换参数比较，若C_max、AUC_0–last和AUC_0–inf的几何最小二乘均值比90%置信区间落在0.80–1.25内则判定BE。安全性评估包括生命体征、心电图(ECG)、临床实验室指标，不良事件(AE)按MedDRA? 26.0版编码。

结果：

基线特征：共125例受试者入组，114例(91.2%)完成全部四个治疗周期；11例未完成，其中5例因AE退出，3例自愿退出，3例因其他原因退出。受试者中位年龄30岁，平均体质指数24.97 kg/m²，男性占56.0%，女性占44.0%，基线人口学特征符合健康志愿者人群。

安全性与耐受性：IHL-42X空腹和进食状态下均耐受良好，无严重不良事件(SAE)报告。空腹条件下，IHL-42X、DRN和ACZ组至少发生一次治疗中出现的不良事件(TEAE)的比例分别为57.4%、52.1%和37.8%；进食条件下IHL-42X组为58.8%。除1例严重焦虑事件外，其余TEAE均为轻中度。常见TEAE为嗜睡、头痛、欣快心境和头晕。生命体征、ECG和临床实验室检查未发现具有临床意义的安全信号。

血浆PK分析物浓度：ACZ在参比制剂给药后约2 h达峰，IHL-42X空腹给药后约3.5 h达峰，进食后约6 h达峰；THC在DRN和IHL-42X空腹给药后均约1 h达峰，进食后约1.5 h达峰且峰浓度升高。OH-THC和COOH-THC的达峰时间与THC类似，进食后出现延迟；COOH-THC在48 h仍可定量。

PK参数与生物等效性：ACZ的AUC_0–inf和AUC_0–last满足BE标准，但C_max未达到；THC的AUC_0–inf满足BE标准，而C_max和AUC_0–last未达到；OH-THC的C_max、AUC_0–inf和AUC_0–last均满足BE；COOH-THC的C_max和AUC_0–last满足BE。进食显著增加THC及其代谢物的总体暴露，IHL-42X进食后THC的C_max由空腹时的1.48 ng/mL升至3.61 ng/mL，AUC_0–last由2.07 h·ng/mL升至9.28 h·ng/mL。

讨论部分总结：讨论指出，IHL-42X中各分析物的暴露在空腹状态下与参比制剂生物等效或略低。ACZ的C_max差异可能与IHL-42X中油性基质延迟片剂崩解和包衣溶解有关；THC的C_max差异可能与大麻素类口服生物利用度的高变异性有关。进食后THC出现双峰现象，提示可能存在不同肠段吸收、淋巴转运、肠肝循环或二次进食效应等机制。研究局限性包括在较年轻的健康志愿者中开展、单次日间给药，以及THC表现出高变异药物特征，未来需在OSA患者中开展多剂量研究和参考标度平均生物等效性分析。

结论：总体而言，空腹状态下IHL-42X复方产品中各分析物的暴露要么与单药参比制剂Marinol和Taro乙酰唑胺生物等效，