长期暴露于环境空气污染与高尿酸血症风险增加

《Clinical Rheumatology》：Long-term exposure to ambient air pollution and an increased risk of hyperuricemia

　　

摘要 目的：已有证据表明，环境空气污染可导致代谢调节紊乱，包括高尿酸血症。然而，既往研究多局限于特定人群或空气污染物浓度相对较高的地区。本研究在暴露于相对较低污染浓度的一般人群中，探讨了长期暴露于环境空气污染物与高尿酸血症之间的关联。 方法：本横断面研究分析了2015至2019年间在韩国接受健康筛查的20,117名成年人。利用社区多尺度空气质量（CMAQ）模型，在居住地址处估算了PM2.5、PM10、NO2、SO2和CO的年均浓度。高尿酸血症定义为男性血清尿酸水平>7.0 mg/dL或女性>6.0 mg/dL。采用多变量逻辑回归模型，估算污染物暴露每增加一个四分位间距（IQR）时高尿酸血症的比值比（ORs），并调整包括估算肾小球滤过率（eGFR）在内的混杂因素。 结果：在20,117名参与者中，3,078名（15.3%）患有高尿酸血症。五种污染物均与高尿酸血症显著相关。每增加一个IQR的ORs（95% CIs）分别为：PM2.5为1.06（1.01–1.10），PM10为1.15（1.08–1.21），NO2为1.07（1.00–1.14），SO2为1.13（1.07–1.19），CO为1.06（1.01–1.11）。当前吸烟者、老年人以及患有血脂异常或中心性肥胖的个体中，关联更为显著（所有交互作用P值<0.05）。 结论：长期暴露于空气污染物与高尿酸血症显著相关，且该关联独立于肾功能，即使在低浓度下依然存在。研究结果表明，空气污染是代谢性疾病的重要环境危险因素，强调需要制定更严格的法规以保护易感人群。

空气污染与高尿酸血症关联性研究解读

一、研究背景与意义

高尿酸血症在全球范围内患病率迅速上升，给医疗系统带来了沉重的社会经济负担。高尿酸血症传统上被视为痛风及肾结石的前驱状态，但新兴流行病学证据已扩展了其临床意义，将其确立为高血压、动脉粥样硬化、慢性肾脏病（CKD）及2型糖尿病等多种心血管和代谢性疾病的独立危险因素。鉴于其日益增长的患病率及系统性健康影响，识别高尿酸血症的可调控危险因素具有重要意义。

高尿酸血症的病因是多因素的，涉及遗传易感性、饮食习惯和生活方式等因素。环境空气污染近年来作为代谢紊乱的潜在环境决定因素受到关注。空气污染物，特别是颗粒物（PM_2.5和PM₁₀），可诱导系统性炎症和氧化应激，这些是可能将环境暴露与嘌呤代谢改变及尿酸水平升高联系起来的关键病理通路。

然而，既往研究存在两个显著局限。其一为普适性局限：多数研究局限于特定职业群体（如交通警察或政府雇员）或狭窄的人口统计学群体（如老年人），难以将研究结果外推至一般人群。其二为暴露强度局限：早期研究主要在高平均空气污染浓度的地区开展。因此，在许多其他发达国家典型的相对较低浓度暴露下的代谢风险仍未得到充分探索，形成了关于潜在低水平毒性的知识空白。

为弥补这一空白，本研究采用暴露于广泛空气污染水平（包括相对较低浓度）的一般人群代表性样本，旨在调整潜在混杂因素（包括肾功能）后，确定长期暴露于五种主要空气污染物与血清尿酸水平或高尿酸血症之间的独立关联。该研究成果发表于《Clinical Rheumatology》。

二、主要技术方法

本研究为横断面研究设计，纳入2015至2019年间在首尔大学医院健康促进中心接受一般健康筛查的20,117名成年人。研究排除了关键变量缺失者、自报CKD病史或估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²者，以及正在接受高尿酸血症或痛风治疗者。个体暴露于PM_2.5、PM₁₀、SO₂、NO₂和CO的估计采用综合建模方法，将观测数据与社区多尺度空气质量（CMAQ）模型（版本4.7.1）相结合，以9公里网格分辨率估算全国污染水平。该模型系统与天气研究与预报（WRF，版本3.9）模型及稀疏矩阵算子核排放（SMOKE，版本3.1）系统耦合。每日平均浓度按250个行政区汇总，并匹配至每位参与者的居住地址。长期暴露采用健康筛查日期前一年的年均浓度（1年滞后）。高尿酸血症定义为男性血清尿酸水平>7.0 mg/dL、女性>6.0 mg/dL。采用多变量线性回归和逻辑回归分析，并构建三个序贯调整模型控制混杂因素。

三、研究结果

研究人群基线特征

在20,117名参与者中，3,078名（15.3%）患有高尿酸血症。与无高尿酸血症组相比，高尿酸血症组参与者更年轻且男性比例更高。高尿酸血症组表现出显著较差的代谢特征，表现为较高的体质指数（BMI）、腰围（WC）和血压，以及总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平降低。在生活方式因素和合并症方面，高尿酸血症组当前吸烟率和重度饮酒率较高，高血压和血脂异常患病率更高。此外，高尿酸血症组eGFR显著较低。在空气污染物暴露方面，高尿酸血症组所有污染物的年均浓度均显著较高。

空气污染物分布与相关性

PM_2.5、PM₁₀、NO₂、SO₂和CO的均值浓度（标准差）分别为24.55（2.49）μg/m³、44.90（5.25）μg/m³、27.04（8.80）ppb、4.26（0.90）ppb和507.77（70.78）ppb。PM_2.5与PM₁₀之间（r=0.79）及NO₂与CO之间（r=0.85）观察到强正相关。

空气污染物与血清尿酸水平及高尿酸血症的关联

多变量线性回归分析表明，在完全调整模型（模型3）中，PM_2.5（β=0.025，p=0.002）、PM₁₀（β=0.063，p<0.001）、NO₂（β=0.024，p=0.047）和SO₂（β=0.056，p<0.001）每增加一个IQR与血清尿酸水平升高显著相关。多变量逻辑回归分析显示，在完全调整模型中，五种空气污染物均与高尿酸血症显著正相关。每增加一个IQR的ORs分别为：PM_2.5为1.06（95% CI：1.01–1.10），PM₁₀为1.15（95% CI：1.08–1.21），NO₂为1.07（95% CI：1.00–1.14），SO₂为1.13（95% CI：1.07–1.19），CO为1.06（95% CI：1.01–1.11）。

亚组分析与效应修饰

当前吸烟显著修饰了PM_2.5与高尿酸血症之间的关联，当前吸烟者中关联更强。对于PM₁₀，在当前吸烟和血脂异常者中观察到显著交互作用，这些亚组的比值比显著更高。年龄与NO₂和SO₂存在显著交互作用，这些污染物与高尿酸血症的正向关联随年龄增长而增强。WC与NO₂之间存在显著交互作用，表明NO₂暴露相关的高尿酸血症比值比随WC增加而升高。

四、讨论与结论

本研究在大规模一般人群横断面研究中证实，长期暴露于空气污染物与血清尿酸水平升高及高尿酸血症显著正相关，且在调整生活方式和代谢合并症等全面混杂因素后关联依然稳健。生物学合理性涉及多种非肾脏代谢机制，主要包括系统性炎症和氧化应激。污染物暴露后，气道上皮细胞通过黄嘌呤脱氢酶上调过度产生黏膜尿酸，过量尿酸作为损伤相关分子模式触发局部肺部炎症，并通过高度血管化的肺泡网络迅速吸收进入体循环。污染物诱导的系统性炎症和氧化应激通过促炎细胞因子促进黄嘌呤氧化还原酶的免疫代谢上调，加速尿酸过度产生。此外，空气污染物暴露诱导肝脏和系统性胰岛素抵抗，过度激活磷酸戊糖途径，加速嘌呤从头合成并升高尿酸水平。

本研究的关键优势在于使用一般人群代表性样本，区别于既往局限于特定职业或人口群体的研究。另一显著特征是在相对较低污染物浓度下证明了不良健康效应，本研究PM_2.5年均浓度为24.55 μg/m³，远低于中国队列报告的39.35–57.92 μg/m³，但即使仅增加1个IQR（2.62 μg/m³）也与尿酸水平升高显著相关，支持空气污染暴露不存在安全阈值的假说。此外，本研究通过调整eGFR后关联仍显著，证明该关联独立于肾功能，提示空气污染可能通过氧化应激和系统性炎症通路直接干扰尿酸稳态，而非仅通过肾毒性效应。

研究存在若干局限：暴露估计仅基于居住地址，可能未完全捕捉日常移动或室内空气质量导致的个体暴露变异；未测量的社会经济因素可能引入残余混杂；缺乏膳食摄入详细数据；未调整严重临床结局；横断面设计无法确定时间顺序。

研究结论：长期暴露于环境空气污染物（包括PM_2.5、PM₁₀、NO₂、SO₂和CO）与高尿酸血症风险增加显著相关。值得注意的是，这些关联独立于肾功能，表明空气污染可能通过氧化应激和系统性炎症通路直接破坏尿酸稳态。此外，即使在相对较低的污染物浓度下也观察到显著关联，且在吸烟者、老年人和血脂异常者等易感亚组中关联更强。这些发现强调空气污染暴露不存在安全阈值及其对代谢健康的影响，制定更严格的环境法规和针对性的公共卫生策略对于减轻空气污染相关代谢疾病负担至关重要。