综述：缺氧调节血氧水平依赖（BOLD）MRI的进展：生理学原理及胶质母细胞瘤成像应用的叙述性综述

《Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine》：Advances in hypoxia-modulated blood oxygen level-dependent MRI: a narrative review of physiological principles and applications for glioblastoma imaging

　　

胶质瘤成像仍受限于常规MRI在血脑屏障破坏之外捕获生物学相关肿瘤特征的能力有限。缺氧调节血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）MRI已成为一种潜在的无对比剂方法，利用脱氧血红蛋白作为内源性磁化率对比机制来探测与氧合相关的肿瘤生理学。通过在采集期间改变血液氧合，该技术产生信号变化，可提供超越结构成像和静息灌注测量的生理学信息。研究人员对29项在BOLD MRI期间使用低氧氧挑战的人类和动物研究进行了叙述性综述。在气体输送、二氧化碳控制、MRI采集和分析方法方面发现了显著的异质性。一个反复出现的方法学问题是二氧化碳控制，因为二氧化碳是主要的血管活性刺激物，而缺氧诱导的过度通气伴继发性低碳酸血症可混淆BOLD信号解读。临床前脑肿瘤研究表明其对存活与坏死肿瘤区域之间空间异质性的敏感性。早期人类胶质母细胞瘤研究支持缺氧调节BOLD采集的可行性和耐受性，并显示无外源性对比剂的空间异质性信号和灌注相关图。当前证据支持缺氧调节BOLD MRI作为一种有前景的转化成像方法，但临床数据仍然有限，需要在胶质母细胞瘤队列中进行前瞻性验证。

**引言**
胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是成人最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，中位生存期仅14–16个月。两个决定预后的生物学特征在常规MRI上不可见：一是胶质瘤细胞沿白质纤维束和血管周围间隙浸润而不破坏血脑屏障，形成钆对比剂无法显示的浸润区；二是瘤内慢性缺氧稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α），驱动异常血管生成、促进放射抵抗性胶质瘤干细胞样细胞存活并抑制抗肿瘤免疫。血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）MRI利用脱氧血红蛋白（dOHb）的顺磁特性缩短有效横向弛豫时间（T₂*），通过在等二氧化碳条件下短暂降低吸入氧分数，可无创生成动脉dOHb团注作为内源性对比剂。

**方法**
检索策略：研究人员检索PubMed和Scopus数据库至2026年3月31日，使用术语"BOLD"、"MRI"、"brain"和"hypoxia"。纳入标准：报告缺氧性呼吸氧挑战联合BOLD MRI采集的人类或动物研究，且缺氧组被明确报告并可分析。单纯高氧范式、仅CO₂挑战及非BOLD MRI作为主要读出方式的研究被排除。分析途径：29项研究因范式设计、人群和结局测量的异质性采用叙述性综合，按人群类别分组以反映从基础生理学到动物肿瘤模型再到人体临床可行性的转化轨迹。

**研究特征**
纳入研究概述：29项研究中14项为人类研究、15项为动物模型研究。人类研究包括9项健康志愿者、3项非肿瘤临床人群和2项脑肿瘤患者研究；动物研究涵盖啮齿动物、猫、胎羊和胎鼠模型，其中3项为荷瘤动物。两项人类脑肿瘤研究共16例患者，来自单一研究团队。范式异质性：各研究在低氧O₂靶目标（PetO₂范围40–55 mmHg，吸入氧分数0–16%）、刺激持续时间（5秒至180分钟）、CO₂控制策略和MRI场强方面差异显著，排除了定量荟萃分析的可能。

**缺氧靶向BOLD的生理学基础**
BOLD信号与R₂*分解：BOLD信号源于T₂*加权梯度回波成像对dOHb所致局部磁化率差异的敏感性。有效横向弛豫率分解为R₂* = R₂ + R₂′，其中R₂反映组织微结构的自旋-自旋弛豫，R₂′分离磁化率驱动成分。脱氧血红蛋白具有强顺磁性，增加R₂*并降低BOLD信号。在低氧条件下，dOHb是R₂*变化的主要磁化率驱动因素，且可从气体刺激波形推导动脉输入函数。对缺氧挑战的血流动力学反应：反应取决于刺激持续时间。Harris等人测量20分钟等二氧化碳挑战（PetO₂为52 mmHg）中R₂*快速变化而CBF缓慢增加至约15%稳态灰质反应，证实动脉dOHb变化是早期主要驱动因素。缺氧诱导的血管舒张在数分钟内升高CBF，而过度通气降低动脉CO₂产生低碳酸血症性血管收缩，二者在CO₂不受控时相互对抗。缺氧BOLD信号的決定因素：急性反应始于动脉氧饱和度下降。静脉去氧合分数可表示为(1-Yv) = (1-Ya) + OEF×Ya。基线CBV缩放反应幅度，基线OEF确定静脉起点及增量变化斜率（1-OEF）。Fick原理（CMRO₂ = CBF × C_aO₂ × OEF）描述反应起始的生理工作点。反应作为时间序列，其幅度受基线血容量和氧处理影响，时间轮廓受血流到达、分散、通过和恢复塑造。

**气体输送与实验范式**
气体输送系统：面罩或口器连接预混合气瓶的方法存在再呼吸污染及通气反应所致低碳酸血症问题。前瞻性呼气末靶向系统可逐呼吸测量PetO₂和PetCO₂并独立调整吸入混合物，实现等二氧化碳低氧。等二氧化碳控制至关重要，因为脑血管对CO₂的血管活性敏感性约为O₂的60倍。人类研究通常将SpO₂维持在约70–75%以上。范式设计：29项研究涵盖七种范式类型。分级低氧提供剂量-反应特征化但扫描时间延长且体素灌注映射对比噪声比有限；单步低氧产生单一dOHb团注；瞬时氮气团注用于临床人群但缺乏CO₂控制；瞬时缺氧团注仅用于麻醉啮齿动物；等二氧化碳双尖峰下降方案（PetO₂从常氧降至40 mmHg持续60秒，恢复20秒后重复第二个60秒epoch）是当前灌注映射的参考范式；序贯多气体范式在同一采集中依次应用低氧、高碳酸血症和高氧。

**MRI采集**
标准梯度回波EPI：大多数研究采用单回波梯度回波平面成像，提供T₂*加权幅度图像，可在所有临床平台使用，适合将dOHb团注建模为血管示踪剂的灌注应用。其主要局限在于信号反映R₂*，在GBM等异质性组织中可变基线R₂可能混淆dOHb特异性信号变化与微结构背景变异的分离。双回波及多回波采集：可独立估计R₂和R₂′，R₂′对dOHb更具特异性。Ni等人在大型健康志愿者队列中使用GESFIDE序列证明灰质基线R₂′为2.9±0.4 /s，且R₂′在氧合映射中可重复性优于R₂*或R₂。定量磁化率映射：多回波EPI相位数据可重建为定量磁化率图（QSM），提供补充幅度BOLD的磁化率特异性测量，但尚未在临床胶质瘤队列中与R₂*幅度BOLD和R₂′整合于单一氧调节方案中。

**分析方法**
反卷积与灌注指标推导：最成熟框架将dOHb团注视为血管示踪剂，将BOLD时间序列建模为动脉输入函数与组织残留函数的卷积。Poublanc等人首次在4名健康参与者中推导出与PET参考值相当的CBV、平均通过时间（MTT）和CBF；Sayin等人验证dOHb衍生灌注图与钆基动态磁化率对比（DSC）MRI的空间相似性；Stumpo等人将其扩展至9例脑肿瘤患者并显示与临床DSC-MRI的定性和感兴趣区一致性。直接阶跃响应分析：Duffin等人利用瞬时缺氧后再氧合阶段产生dOHb阶跃下降，直接拟合体素ΔR₂*响应以估计相对CBV、相对CBF、MTT和相对血液到达时间，无需显式动脉输入函数选择。传递函数分析：Sayin等人提出频域方法，以PetO₂衍生的SaO₂迹线为输入刺激信号，在参考频率下计算BOLD响应的傅里叶变换得到复值传递函数，幅度对应rCBV、相位滞后对应MTT。GLM反应性映射：将每个体素回归到移位的PetO₂或PetCO₂参考波形，产生氧反应斜率、CO₂反应性和团注到达时间图，但为相对指标且假设线性时不变关系。到达时间映射：Bhogal等人开发基于地毯图的动脉血到达时间映射，在单侧颈动脉闭塞患者中显示同侧半球到达时间显著延长。

**为什么胶质瘤需要更好的缺氧成像工具**
常规MRI无法显示的内容：钆增强反映血脑屏障破坏，FLAIR高信号不能区分水肿与活动性浸润；DSC-MRI测量静息rCBV但不能区分相同血管体积下不同氧处理能力的区域；缺氧选择性PET是参考方法但需放射性示踪剂且空间分辨率有限。肿瘤缺氧生物学：假栅栏状坏死由表达HIF-1α的缺氧细胞围绕缺血坏死灶构成，HIF-1α诱导VEGF介导的血管生成，产生扩张渗漏的血管、动静脉分流和自身调节受损。胶质瘤中基线OEF呈异质性，毛细血管通过时间异质性增加和需氧糖酵解均可降低有效静息提取，而肿瘤酸中毒通过Bohr效应右移氧-血红蛋白解离曲线。缺氧BOLD反应因此不是组织氧张力的直接图谱——具有相似组织缺氧的区域可因血容量、提取效率和微血管通过时间不同而产生不同BOLD反应。现有影像学模式定位：缺氧靶向BOLD测量对氧挑战的功能性血管反应而非静息血流动力学，使用血红蛋白作为对比机制，在3T场强下运行，可生成与DSC-MRI一致的无对比剂灌注图，且dOHb停留在血管内使其解读较少受血脑屏障渗漏影响。

**胶质瘤中的临床应用**
动物肿瘤模型证据：Jerome等人研究9L大鼠胶质瘤在3.5分钟12% FiO₂挑战中显示BOLD信号在增殖边缘下降更快更强，坏死核心反应较弱，肿瘤CBF保持稳定而周围脑组织出现血流反应，血管大小映射显示边缘血管较小。Yang等人发现BOLD响应区域对应组织学存活肿瘤。Cai等人使用深度瞬时缺氧进行BOLD血管造影获得与钆血管造影相似的血管分布。人类胶质瘤可行性证据：Stumpo等人首次在7例新诊断GBM患者中实施标准化等二氧化碳O₂和CO₂调节研究，反应图显示强化肿瘤、坏死核心和瘤周水肿的不同模式，且在CO₂反应性严重受损区域仍存在可测量的缺氧BOLD反应。该团队随后对9例不同脑肿瘤患者使用等二氧化碳双尖峰下降方案，以大脑中动脉输入函数进行反卷积，生成与钆DSC定性和感兴趣区一致的CBV、CBF和MTT图，证明dOHb团注可穿越异常肿瘤血管系统。非肿瘤临床人群证据：贫血和镰状细胞病研究显示BOLD信号幅度对静息血红蛋白水平敏感；偏头痛先兆患者显示缺氧下神经血管耦合改变。胶质瘤特异性局限性：可变基线R₂*使体素间比较复杂化；反应幅度将基线血容量与氧处理结合而无法单独归因；渗漏肿瘤微血管中动静脉CBV分配可能偏离标准灌注模型假设；出血和磁化率源可掩盖临床重要区域；现有两项人类研究仅16例患者且缺乏空间匹配的组织学验证。

**未来方向**
气体输送与范式设计标准化：等二氧化碳呼气末靶向并同时钳制PetO₂和PetCO₂应作为未来临床研究的最低方法学标准；双尖峰下降方案是当前灌注导向应用的参考范式。先进采集提升肿瘤特异性：应纳入双回波或多回波采集以推导R₂′，整合QSM增加磁化率特异性测量；在3T场强下组合T₂*幅度BOLD、R₂′和QSM的10–15分钟等二氧化碳低氧采集方案技术上可行，需配合更精细的生物物理和时间模型。多模态研究（DSC或动脉自旋标记约束灌注、定量BOLD或磁化率方法提供dOHb和提取信息、PET或空间匹配组织提供代谢信息）可约束各机制的相对贡献，并应对完整响应时间序列建模而非简化为单一指标。临床验证优先事项：首先验证方案完成率、耐受性及标准化等二氧化碳气体输送下的重复性；其次测试与DSC-MRI、动脉自旋标记或低氧敏感PET的空间关系，并在选定手术队列中通过影像引导组织采样进行空间比较；只有在技术稳健性和生物学有效性确立后才能解释纵向临床终点（如基线异常与复发模式的空间关系）。潜在长期临床应用包括抗血管生成治疗期间的序列评估和放疗导向成像，但尚无研究证明缺氧BOLD指标可预测治疗反应或无进展生存期。

**结论**
缺氧靶向BOLD MRI利用脱氧血红蛋白作为内源性磁化率示踪剂，在受控低氧挑战期间提供无外源性对比剂的灌注相关图。现有文献支持其技术可行性，强调等二氧化碳气体控制的关键性，并显示肿瘤组织中空间异质性模式可能具有生物学相关性。然而证据基础仍处于早期：人类胶质瘤数据限于小型单中心可行性研究，肿瘤组织中缺氧BOLD异常的生物学特异性尚未在充分效力的前瞻性队列中确立。当前应将其视为有前景的转化成像方法而非临床验证的生物标志物。最重要的下一步是方法学标准化、重复性证明以及针对既有影像学和空间匹配组织或纵向结局的验证。