《Pain and Therapy》：Improving Clinical Trial Design in Low Back Pain: Insights from Studies of Gabapentinoids
下背痛（LBP）是全球导致残疾的主要原因之一，影响着全球数亿人。科学文献持续强调管理这类患者的关键问题，包括诊断术语的准确性、特定疼痛机制的识别，以及缺乏有效的已获批治疗方案。研究人员利用已发表的加巴喷丁类药物临床试验提供见解，探讨关键的方法学和临床因素，例如术语的准确使用、合适的患者选择、筛查工具的有效应用，以及基于机制选择治疗剂量的药物。针对所评估药物所治疗的特定疼痛机制，适当地选择患者人群至关重要。当前证据表明，临床试验中对神经病理性成分的识别往往不足，许多研究要么未能使用已有的经过验证的筛查工具，要么应用时缺乏足够的方法学严谨性。此外，下背痛患者急性疼痛的自然缓解仍是一个重要的混杂因素，常未被充分考量。LBP患者代表了一个高度异质性的群体，诊断与机制之间潜在的脱节并未因较旧的非特异性术语而得到改善。临床界持续改进术语，例如国际疼痛研究协会（IASP）最近对“脊柱相关性腿痛”的定义更新了较旧的“坐骨神经痛”诊断。定义或进一步分层患者人群（例如，使用神经病理性筛查工具评分），然后评估多种对伤害感受性或神经病理性疼痛有效的治疗方法，可能会提高研究的区分效力，同时减少所需患者数量。一旦在随机、安慰剂对照试验中确立了初步药物疗效，针对特定患者人群的额外研究设计仍可为关键临床问题提供有价值的见解，且通常需要大幅减少资源。
**引言**
下背痛（LBP）是导致残疾的最常见原因，2020年影响全球6.19亿人，由于全球人口增长和老龄化，这一数字预计到2050年将上升至8.43亿。《柳叶刀》聚焦系列强调了问题的严重性，并基于LBP对低收入和中等收入国家的不成比例影响发出行动呼吁。过去十年中，多项综述和分析强调了影响LBP（包括脊柱相关性腿痛）管理的关键问题，包括缺乏已获批的有效治疗疼痛性神经根病的药物、术语准确性和特异性的担忧，以及干预措施疗效有限，尤其是与神经病理性疼痛成分存在与否相关的问题。与此同时，在疼痛表型（特别是伤害可塑性疼痛，与伤害感受性和神经病理性疼痛并列）、混合疼痛概念的改进定义，以及澄清诊断术语方面取得了一些进展，为重新评估既往科学工作和从多个角度设计未来临床试验提供了机会。
普瑞巴林和加巴喷丁（本文统称为“加巴喷丁类药物”）作为神经病理性疼痛的有效治疗药物已获得公认的监管认可，一些监管机构也承认其对伤害可塑性疼痛状况（如纤维肌痛）的疗效。尽管神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛的描述性症状存在一定重叠，但由于潜在机制不同，一种药物对一种疼痛类型的有效性并不必然意味着对另一种疼痛类型也有效。本评论旨在利用加巴喷丁类药物在LBP患者中的研究实例，为未来试验的设计提供信息，并提高其效率和成功可能性。为构建结构，研究人员将考虑几个关键要素：患者异质性、疼痛表型分型，以及若干临床设计要素，包括总体试验结构、剂量策略、对照选择、患者富集策略和终点选择。
**识别和招募合格患者：异质性的挑战**
为临床试验精心定义高度特异的患者人群，被一些人视为最大化证明药物“有效”潜力的潜在 cynical 尝试。同时，这也是理解LBP等多因素且难以治疗疾病细微之处的最佳方式。异质性研究人群虽然反映了临床医生治疗LBP时面临的现实挑战，但可能因纳入预期药物无效的患者而稀释任何治疗效果。与此同时，谨慎选择甚至划分为不同亚组，使临床医生能够做出更具针对性和知情的治疗决策。科学和临床知识不断发展，因此持续评估甚至重新考虑常用术语以适应当代进展非常重要。
例如，常用术语“坐骨神经痛”指从脊柱放射至腿部的疼痛，但缺乏共识或诊断标准集。虽然该术语已被用于涵盖一系列通常与神经相关的状况（如根性疼痛、疼痛性神经根病），但偶尔也被用于躯体性牵涉痛，因此既存在术语使用不一致的问题，也存在诊断神经病理性疼痛的困难。已有针对椎间盘突出所致根性疼痛和椎管狭窄所致神经源性跛行的经过验证的标准，在临床试验设计中使用这些标准应能产生更同质的人群。
最近在神经病理性疼痛特殊兴趣小组（NeuPSIG）支持下成立的工作组修订了术语并于2023年发布了建议。遵循国际疼痛研究协会（IASP）关于不再使用“坐骨神经痛”术语的建议，工作组确认了该意见，同时承认由于历史广泛使用，该术语可能仍会在公众和研究界使用。在可能进行具体定义的情况下，提出了伞形术语“脊柱相关性腿痛”并采用，纳入了Bogduk等人先前定义的躯体性牵涉痛和根性疼痛（伴或不伴神经根病）的具体病例定义。
工作组还达成共识，通常而言，了解脊柱相关性腿痛患者是否存在神经病理性疼痛非常重要。他们得出结论，伴有神经根病的根性疼痛符合当前神经病理性疼痛分级标准（尽管这不排除其他原因导致的非神经病理性疼痛存在，如躯体性牵涉痛）。没有神经根病的躯体性牵涉痛和根性疼痛均不符合当前分级标准（尽管可能因其他合并症而存在神经病理性疼痛）。利用这一视角回顾性评估针对“坐骨神经痛”的临床研究时，术语不一致和不精确的症状/病理学突出了患者异质性的潜在原因，以及既往一些试验可能失败的原因。
进一步说明LBP的复杂病理生理学，即使在更窄定义的条件下，不同亚组可能对特定治疗产生不同反应，或许反映了神经病理性成分的多少。例如，Takahashi等人的前瞻性开放标签研究中，124名腰椎管狭窄患者接受非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗（n=60）或加用灵活剂量普瑞巴林（n=64），按症状持续时间（小于或大于3个月）和神经源性间歇性跛行类型分组——“尾侧型”、“根性型”或“混合型”。对于症状>3个月的患者，加用普瑞巴林后疼痛评分（数字评定量表[NRS]）显著改善，但仅在混合型或根性病理患者中。使用Roland Morris残疾问卷（RMDQ）评估时，慢性混合型疼痛和慢性疼痛性神经根病患者中普瑞巴林也观察到显著改善。由于亚组规模小、神经病理性疼痛存在性确定有限以及开放标签性质，该研究更多是产生假设而非检验假设。
一项双盲、随机研究比较了灵活剂量加巴喷丁（目标剂量1800?3600 mg/d）与硬膜外注射治疗疼痛性腰骶神经根病。大多数患者（79–85%）符合慢性疼痛（>3个月）标准，诊断基于根性腿痛与背痛一样重或更重，伴有腰骶根性疼痛的其他症状或体征，并确认椎间盘突出或椎管狭窄。注射和加巴喷丁均使疼痛评分和功能能力产生统计学显著改善。尽管出版物中未提及筛查工具或神经病理性疼痛程度/可能性的量化，但使用了明确的诊断标准，包括（大多数）慢性疼痛患者。这些数据表明，至少对于这一精确定义的LBP患者亚组，高剂量加巴喷丁和硬膜外注射在临床实践中似乎都有益。鉴于其他证据发现类似人群中硬膜外注射在3个月时无益，需要进一步研究。
纳入标准当然应选择疼痛机制上可能对所研究治疗产生反应的患者群体。例如，一项评估普瑞巴林（与苯海拉明对比）治疗神经源性跛行的研究使用了影像学确认的椎管狭窄，并伴有平板运动15分钟内诱发的疼痛。虽然影像技术有时能识别疼痛的潜在原因，但它们在识别疼痛机制方面效果较差，尤其是既没有针对神经病理性疼痛成分进行特异性筛查，也未使用神经病理性疼痛筛查问卷。毫不意外，主要结局指标（平板行走时疼痛）未检测到显著治疗效果。
使用临床体征识别更同质的患者人群并不能保证研究样本具有共同的疼痛机制或对特定疼痛治疗的反应。尽管如此，实用方法如疼痛绘图和疼痛描述词可提供帮助。德国一项大规模LBP患者特征描述显示，疼痛向下肢放射增加与神经病理性疼痛成分的发生率和严重程度增加相关。描述词“压榨样疼痛”和“疼痛发作”存在于LBP的所有阶段，而“烧灼样”和“针刺样”在慢性LBP患者中最常见。年龄也是一个考虑因素，有证据表明神经病理性症状在51–60岁患者中达到高峰，老年患者神经病理性疼痛成分的后续减少可能源于退行性过程。神经病理性症状和体征的进一步分层可识别额外的临床有意义亚组，例如，伴有神经根病的根性疼痛通常与触诱发痛和热痛觉过敏的发生率相对较低（与其他神经病理性疼痛障碍相比）。
总之，所有LBP研究的一个主要问题仍然是根据纳入和排除标准清晰定义患者群体——如何稳健而有意义地定义LBP患者的特定子集，更不用说简洁一致地大规模执行此类评估。鉴于LBP的复杂性，即使在定义良好的临床条件下，在临床试验环境中逐患者确定疼痛的机制基础也具有挑战性。这种异质性当然可以解释相关LBP治疗（特别是腰椎根性疼痛）荟萃分析中讨论的一些不良结果。作为解决这些问题的一步，LBP表型分型（BACPAP）联盟为LBP患者优势表型的识别提供了LBP特异性专家指导，尽管意识到其开发主要基于物理治疗师资。其结构基于（通常得到上述研究支持）不同的LBP表型可能对具有不同机制基础的治疗产生不同反应，提高分类准确性可以改善LBP患者基于机制的个性化治疗。主要成果包括一个七步临床决策树以帮助识别主要疼痛机制，以及关键表型治疗共识建议。共识组承认在临床实施之前需要进一步的定性研究，且成果不应被孤立解释，而应结合更广泛的心理社会环境和个体患者表现。
**通过疼痛表型分型定义患者群体**
下背痛是一种复杂状况，存在多种重叠病因和机制的可能性。伤害感受性、神经病理性、伤害可塑性机制元素在临床进展的不同阶段均可存在，尽管伤害可塑性疼痛可被视为与神经系统敏化相关的慢性改变性伤害感受，因此不太可能成为即时急性症状的原因。如前所述，最近的NeuPSIG坐骨神经痛工作组也达成共识，了解脊柱相关性腿痛患者是否存在神经病理性疼痛通常非常重要。
许多神经病理性疼痛筛查工具现已发表并经过广泛验证。虽然它们不自称为诊断工具，但它们在LBP中提供重要的鉴别数据和标准化技术，用于量化神经病理性疼痛成分的可能性。例如，Kaki等人使用Leeds神经病理性症状和体征评估（LANSS）的评估表明，超过50%的慢性LBP患者可能具有神经病理性类型的疼痛。在PainDETECT筛查问卷验证期间，Freynhagen等人识别出37%的未分化LBP人群主要为神经病理性疼痛。在另一项分析中，在特定轴性LBP患者组中检测到12%的神经病理性疼痛成分，强调与LBP相关的神经病理性疼痛不一定局限于放射至腿部的疼痛。
这些筛查工具的益处仍取决于其正确使用，尤其是在尝试为神经病理性疼痛药物治疗分层患者群体时。当筛查工具或诊断标准未被应用于仔细选择具有足够神经病理性疼痛程度的患者时，所选人群的异质性将降低检测任何有意义治疗效果的机会。即使利用这些工具细分异质人群，如果研究不足以检测基于此类亚组较小样本量的变化，获得的任何阴性结果充其量是不确定的。
作为异质人群的例子，Orita等人仅使用PainDETECT评分≥13（可能的神经病理性疼痛，而非很可能）进行其加用普瑞巴林治疗慢性腰椎管狭窄的研究；Mathieson等人为其普瑞巴林治疗急性和慢性坐骨神经痛的试验仅招募了22–34%的“很可能神经病理性疼痛”（评分≥19）患者，约45%的招募患者评分<12（神经病理性疼痛不太可能）。相反，Romanò等人评估塞来昔布和普瑞巴林治疗慢性LBP的研究通过使用LANSS评分≥12（表明神经病理性疼痛机制可能性高的亚组）分层患者样本获得了进一步有用数据。类似地，Morera-Domínguez等人对其普瑞巴林治疗疼痛性颈腰骶神经根病的研究使用了Douleur Neuropathique 4（DN4）筛查工具评分≥4（表明可能存在神经病理性疼痛）以及其他稳健标准。
LBP患者临床试验的额外挑战是症状的自发改善——例如，三分之一的患者根性疼痛在发病2周内无治疗即达到“显著改善”，三个月内四分之三患者达到。然而，2%至7%的患者进展为慢性疼痛。因此，任何招募急性LBP患者的临床研究都存在症状自发改善的风险，导致混淆的虚假“治疗效果”增强所有研究组的安慰剂效应，或在开放标签研究中出现感知的治疗效果。虽然这种安慰剂效应作用于所有样本组，但选择易受大安慰剂效应影响的人群可能影响下游治疗有效性分析，如常被用于比较的需治疗人数（NNT）。如果药物可能使用的“现实世界”人群主要为慢性性质，这应在招募研究患者时得到反映。以下示例侧重于神经病理性疼痛识别方法或疼痛持续时间纳入标准，强调为临床实践提供更稳健证据的机会。
先前提到的Mathieson等人研究（相关社论由Attal和Barrot讨论）发现普瑞巴林对招募的急性和慢性坐骨神经痛人群治疗与安慰剂相比无显著益处。由于该研究招募的患者主要为急性持续时间（80.2%疼痛<3个月），因此对于慢性疼痛（其中较高比例可能已发展潜在神经病理性机制）是否总体结论成立，该研究是不确定的（除非研究为此设定了功效）。
与此相关，在专门调查神经病理性疼痛治疗效果的临床试验中，特定神经病理性疼痛（如腿部根性疼痛）的持续时间可能提供更同质和特异的人群。当然，LBP是一种多因素且了解不足的状况，患者完全有可能随时间在不同机制和机制描述符之间转换。最初轴性疼痛、慢性进展的患者可能演变为更主要的神经病理性疼痛表达，伴随腿痛随时间发展。
LBP病理生理学随时间的复杂性进一步由Atkinson等人双盲随机试验结果强调，该试验调查加巴喷丁（强制滴定至3600 mg/天）与安慰剂治疗慢性LBP（43%伴有放射性腿部成分）。共招募108名高度慢性病程（平均约18年）的LBP患者，然而疼痛评分在安慰剂和加巴喷丁患者中均显著下降（治疗组间无差异），有放射性疼痛与无放射性疼痛者之间无显著差异。作者承认他们使用放射性疼痛作为神经病理性疼痛的代理指标，未使用标准化工具评估神经病理性疼痛，因此其样本不太可能是纯神经病理性。然而，这并未解决症状如此长持续时间患者安慰剂组高成功率的原因。这种长期慢性疼痛患者可能具有额外特征（例如不同程度的间歇性疼痛），且同样未区分下背痛持续时间和根性腿痛持续时间。
类似地，Kataria等人开放标签研究招募了腰椎间盘突出（通过磁共振成像[MRI]确认）并主诉LBP的患者，但没有关于疼痛持续时间或神经病理性性质的进一步记录数据。患者被处方NSAIDs作为对照，一组还接受亚治疗剂量且未经许可加用的普瑞巴林（75 mg/d）。两组均表现出临床显著的疼痛减轻（10点NRS上>2分），但治疗组间无差异。可能因素包括症状持续时间未知、神经病理性成分参与不确定、普瑞巴林剂量低。这些结果也质疑MRI确认的椎间盘突出是否是评估神经病理性疼痛治疗药物的临床试验人群的合适初始基础，除非进行了额外的神经病理性疼痛存在性的彻底评估。
作为对比示例，Yildirim等人招募了继发于L5或S1神经根病的慢性“腰骶神经痛”患者（n=35），通过神经学检查和MRI调查支持诊断（被认为符合“明确”的NeuPSIG神经病理性疼痛诊断），并排除其他疼痛类型患者。这些患者此前均接受过NSAIDs联合或不联合维生素B复合物治疗。在开放标签、非比较性研究中，使用加巴喷丁（900–3600 mg/天）治疗这些患者，不仅在静息痛方面，而且在运动功能、脊柱屈曲、直腿抬高和感觉功能方面均出现显著改善（与基线相比）。
总结这一主题，在临床试验和临床实践环境中，持续确认背痛患者中的神经病理性疼痛仍然是一个挑战。问卷提供有用的筛查但从不提供诊断，床旁检查并不总是足够，MRI或神经学检查也不总是有效。NeuPSIG标准要求：（1）神经解剖学上合理的疼痛分布，（2）相关病变/疾病史，（3）区域内确认性感觉体征，以及（4）诊断性测试验证，因此通常难以实现。
Ward等人的荟萃分析使用NeuPSIG神经病理性疼痛标准评估调查LBP或脊柱相关性腿痛一线药物的随机和交叉试验。虽然41%的研究被判断为可能纳入可能、很可能或明确的神经病理性疼痛患者，33%的研究不太可能纳入神经病理性疼痛患者，其余26%不清楚。按这些类别分析治疗表明，神经病理性疼痛药物在具有明确/很可能神经病理性疼痛成分的患者中可能最有效，尽管他们承认证据整体质量差，难以提出建议。
这些例子还强调了急性疼痛与慢性疼痛患者的选择如何对LBP临床试验结果产生实质性影响。然而，Enke等人评估抗惊厥药治疗LBP的系统综述识别了九项研究中的七项纳入了>3个月或6个月慢性疼痛患者群体，总体结论仍然是缺乏效果。Cashin等人最近的荟萃分析提出了类似结论，尽管作者因结论过于负面而受批评（LBP的非手术和非介入治疗中只有十分之一有效），但他们仍然仔细定义了急性和慢性疼痛之间的分析，并能识别这两类患者之间的差异治疗机会。这些荟萃分析中尽管仔细定义了疼痛机制和患者慢性程度，仍提供“阴性”结果的研究数量表明，在此领域设计临床试验时需要承认有其他因素参与。
**为未来临床试验设计提供信息**
双盲、随机、安慰剂对照临床试验仍然是确定治疗有效性的金标准，通常完全以符合上市许可监管标准为目标设计。它们可能受到以下限制：平行臂研究充分设定功效所需的大量患者（及相关成本）；一种可能无法有效代表更广泛潜在患者人群的“人工”研究样本；以及在存在一系列至少部分有效的治疗方案时使用安慰剂的伦理考量。一旦确立了初始治疗有效性并获得产品许可，重点转向为现实世界临床决策提供高质量证据。其他试验设计可能更适合（且高效和负担得起），不仅更好地理解特定诊断亚组的疗效，也确定对类似机制假设合理的额外适应症的疗效。
在本节中，研究人员将讨论临床试验设计，包括不同类型的研究、安慰剂反应与活性对照、以及剂量策略（包括联合/加用给药）。还将讨论富集策略和终点选择。
**试验设计：交叉设计**
交叉研究有两个关键因素使其具有吸引力——每位患者作为自身对照，因此可能用较少的受试者设定研究功效。仔细选择纳入标准并结合神经病理性疼痛识别和使用适当的治疗方法，可以产生一些非常精巧高效的试验设计。然而，交叉设计可能变得复杂，通常需要复杂的统计分析（例如，评估从一个治疗期到下一期的残留效应），并且对于安慰剂对照研究固有地不太有效（由于安慰剂揭盲的可能性）。除非这些复杂性得到补偿，否则这类研究通常更适用于产生假设或仅使用描述性统计。虽然不在LBP中，疼痛性糖尿病周围神经病变（pDPN）中的OPTION-DM试验通过使用大样本量、稳健双盲设计和多个活性治疗组进行了补偿，尽管每项都增加了成本和复杂性。
Romanò等人精巧地展示了交叉设计（以及联合治疗），其12周交叉研究招募了因椎间盘突出、腰椎骨质增生和/或椎管狭窄导致的慢性下背痛（>6个月，平均持续时间13±6个月）患者。基线疼痛需使用疼痛视觉模拟量表（VAS）>40 mm，并基于LANSS（评分≥12）根据神经病理性疼痛可能性细分研究人群。患者以随机顺序接受三种4周干预——塞来昔布、普瑞巴林以及塞来昔布和普瑞巴林联合，在单药治疗组中使用安慰剂以维持盲态。共36名患者完成研究，联合治疗的疼痛减轻在统计学上显著优于任一单药（p<0.001对比塞来昔布，p<0.0001对比普瑞巴林）。按神经病理性疼痛存在性分层时，对于LANSS≥12的患者此结论成立（p<0.01），但对LANSS<12者不成立。塞来昔布在LANSS<12亚组中显示出与基线相比显著的疼痛减轻（p=0.01），而普瑞巴林在LANSS≥12组中显示出显著降低（p=0.03）。虽然该研究受限于小样本，尤其是在考虑亚组时，但它提供了有用的证据，说明每种治疗的疗效似乎与LANSS评分（以及因此伤害感受性或神经病理性疼痛的优势）密切相关，也说明联合治疗如何比任一单药取得更好结果，尤其是在混合疼痛患者中。
**试验设计：开放标签研究**
随机、盲法研究的替代方案是开放标签研究，其招募可能更容易，更符合常规临床实践，并避免了匹配安慰剂或盲法活性对照的来源和质量控制需求。转述Gallagher的话，与其等待可能永远不会发生的临床试验，精心设计的自然主义研究可能提供关于有效治疗选择的更容易的信息来源。如果仔细定义（包括既往治疗和当前进行中的治疗），可以在基线和/或对照中使用“常规治疗”，研究设计实例包括单臂加用常规治疗、扩展初始人群以捕获自然主义治疗处方，或评估各种定义的治疗单独或联合使用。然而，治疗分配的共同知晓可能导致偏倚，例如由于知晓接受实际药物而增强的安慰剂效应，或通过研究人员期望导致的观察者偏倚，除非使用盲法评估方案。此类元素应在试验设计期间以及考虑下文提供的示例时仔细承认。
Orita等人提供了一个简单加用常规治疗的例子。普瑞巴林初治患者（n=104）患有慢性腰椎管狭窄（LSS）（>6个月病程）导致的下背部和腿部疼痛，使用PainDETECT工具进行神经病理性疼痛筛查，截止值≥13（表示可能的神经病理性疼痛）。纳入标准还要求疼痛强度在视觉模拟量表上大于30 mm，且疼痛对NSAID治疗抵抗。在NSAID稳定治疗至少1个月后，患者额外处方逐渐增加剂量的普瑞巴林（从25 mg/d到150 mg/d，在6周内），或直到其VAS疼痛评分降至<30 mm。从平均基线72 mm开始，疼痛评分获得显著改善，82.4%的患者达到至少中度疼痛缓解（定义为VAS<40 mm）。睡眠干扰、日常生活活动和日本骨科协会背痛评估问卷测量的生活质量也有显著改善，间歇性跛行行走距离有改善趋势，但未达到统计学显著性。
Morera-Domínguez等人利用自然主义前瞻性设计，招募连续的成人慢性（>6个月）颈痛或下背痛患者，病因是颈腰骶神经根病，疼痛放射至小腿或足部，分布与神经根L5或S1受累一致。VAS≥4和DN4评分≥4（表示可能存在神经病理性疼痛）也是纳入标准。患者按处方治疗分组，一组加用普瑞巴林（无论是否继续原有治疗，n=564），另一组在不加用普瑞巴林的情况下修改治疗（n=119）。12周随访时，普瑞巴林对比常规治疗在疼痛减轻（?3.4对比?2.0）、日常活动干扰（?3.5对比?2.0）、医院焦虑抑郁量表（HADS）焦虑评分（?3.7对比?1.9）和SF-12生活质量（0.8对比0.2）方面均具有显著改善（均p<0.001）。
作为进一步示例，Nagami和Matsui进行了一项16周前瞻性开放标签研究，慢性（>6个月）LBP患者（因椎间盘突出、腰椎骨质增生和/或椎管狭窄所致）且VAS>40 mm被随机分配至NSAID（n=24）、普瑞巴林（n=22）或联合治疗组（n=25）。值得注意的是，这些标准均不提供神经病理性疼痛成分存在的证据。虽然每种单独治疗与基线相比均显著降低VAS疼痛评分，但普瑞巴林单独使用与NSAIDs相比疼痛评分持续显著降低，联合治疗与两种单药相比疼痛降低持续更大且显著（p<0.01，所有比较）。虽然这些发现支持普瑞巴林与NSAIDs或选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂联合治疗的疗效，但必须根据此类研究的固有局限性进行解释，包括控制混杂因素的挑战。挑战包括患者知晓其接受的治疗，这可能影响期望（从而影响结果），尤其是对于缺乏盲法对照的研究，结果需要谨慎解释。然而，这些研究强调了仔细研究设计和患者选择（包括临床评估与筛查问卷结合）的益处，以及考虑结局与患者相关性的重要性。此类方法可以在相对较小的研究人群中（交叉研究）或通过作为常规护理一部分的高效招募较大开放标签研究来识别治疗效果。
**剂量选择和联合治疗**
尽管普瑞巴林和加巴喷丁存在充分表征的已批准剂量范围，但多项LBP试验（下文描述）使用亚治疗或最低批准剂量。虽然某些研究证明了这种方法的程度疗效，但在这些低剂量下未能证明疗效的研究提供了令人沮丧的错失机会和未解决的临床问题。还错过了确定更高剂量是否能实现患者症状进一步改善的潜力。为优化患者获益，已证实的剂量反应支持在需要时将患者升级至更高剂量的现有药物，同时监测不良事件以实现适合个体的平衡。对不良事件潜在风险的担忧通常导致普遍接受的“从低开始、缓慢加量”方法。一些人认为这提供了最终达到更高、可能更有效剂量的最大可能性，同时最小化因不良事件退出治疗的可能性。然而，此方法依赖于彻底的患者随访和管理，引起专家界对剂量不足的担忧。虽然临床经验表明较低剂量对个别患者效果良好，但如果患者随访和滴定过程未执行到底，患者可能因在达到最佳剂量前感知缺乏疗效而退出治疗。
几个研究实例模拟灵活剂量方案（如常规患者管理中常用）。此方法已被证明与固定剂量相比可改善耐受性和疗效，例如在pDPN或带状疱疹后神经痛（PHN）患者人群中。考虑LBP管理的例子，Toelle等人大规模自然主义研究包括具有神经病理性成分的背痛患者样本（n=3800），报告普瑞巴林平均剂量为215 mg/天（单药治疗者），加用至现有镇痛药者为222 mg/天，9.8%最终剂量>300 mg/天。尽管剂量处于治疗范围低端，患者在1、3和6周时疼痛与基线相比显著降低（p<0.05），但鉴于开放标签设计，必须谨慎分析这些结果。
作为进一步示例，Khosravi等人招募了既往接受过NSAIDs和抗抑郁药治疗的失败背手术综合征（1年前以上）患者。在1周治疗洗脱后确认疼痛VAS>40 mm，患者每周以300 mg增量滴定至最大剂量1800 mg/天加巴喷丁，使用萘普生（最大剂量1500 mg/天）作为对照。此开放标签研究中，加巴喷丁在达到600 mg/天剂量（2周）时对背痛、在1200 mg/天治疗（4周）后对腿痛显示出与萘普生相比的显著获益。其他示例包括先前提到的Cohen等人研究，其将加巴喷丁滴定至公认的治疗剂量范围（1800–3600 mg/天）；Yildirim等人加巴喷丁滴定至900–3600 mg/天范围；以及Baron等人2010年研究（因其特定研究设计在本文后面讨论），其中患者接受灵活剂量普瑞巴林（150–600 mg/天）。
在现实实践中，当单药治疗不足时，药物治疗策略可能使用联合治疗。国际CHANGE PAIN医生调查结果显示，93.2%的受访医生报告使用联合治疗严重慢性下背痛患者。鉴于尽管下背痛/坐骨神经痛中联合治疗证据有限且通常质量低下，但联合治疗仍被频繁使用，因此需要高质量研究以更好地指导这些决策。逻辑上将这些概念应用于试验设计，一种方法是包括单药和联合治疗组，通常选择具有不同作用机制且针对不同疼痛成分（如伤害感受性、神经病理性）的药剂。此类研究通常采用平行组或交叉设计，可能在研究开始时启动联合治疗，或在随机队列中在初始单药治疗后引入第二种药剂，通常使用安慰剂对照。已经讨论过Romanò等人的研究，以及使用针对伤害感受性和神经病理性疼痛的单独及联合治疗并与神经病理性疼痛成分可能性数据相结合的交叉研究如何提供关于LBP差异性机制治疗的信息性数据。进一步试验证明普瑞巴林与丁丙诺啡或他喷他多联合的疗效提出额外问题，因为他喷他多和丁丙诺啡都可能影响伤害感受性和神经病理性疼痛成分，再次强调LBP的复杂性。尽管如此，两项研究均提供了支持临床实践的有用数据（例如，在300 mg/天他喷他多效果不足的LBP患者中，增加他喷他多剂量和加用普瑞巴林都可能是合理的方法）。
使用联合给药的研究还必须考虑到，在许多例子中，所评估的药物是加用至常规治疗。很可能“常规治疗”已将疼痛评分降低一定程度，因此任何进一步的疼痛减轻将从较低的基线测量，从而以较小窗口证明（或检测）额外患者获益。在完全消除疼痛不太可能的领域，应考虑在这些情况下额外疼痛减轻多少构成对患者的额外临床显著益处。例如，如果额外干预允许患者基于其治疗前原始基线疼痛实现总体的两点或30% NRS降低，这是否是合适的临床目标？
**富集策略：尝试管理自发恢复、安慰剂效应和其他混杂因素**
几个混杂因素可能影响LBP研究，包括治疗残留效应、高水平的安慰剂反应和自发恢复（尤其但不排他地影响急性疼痛患者的研究）。虽然高安慰剂效应并非加巴喷丁类药物研究独有，Freeman等人对评估普瑞巴林在pDPN或PHN中的临床试验进行分析，试图识别随时间推移安慰剂反应稳步增加的因素。他们发现安慰剂反应较高的研究往往在批准后进行，活性样本与对照样本比率较高，持续时间较长，随时间增加，并与其他患者报告结局的相应增加相关。这些结果支持的一个主要概念是“期望”——当患者认为接受已批准、活性且有效治疗的概率很高时，即使接受安慰剂，其结局也会改善更多。这种接受安慰剂概率与安慰剂反应之间的反比关系已得到抑郁症、偏头痛和肠易激综合征中一系列药物汇总分析的支持。
可以通过仔细研究设计尝试管理混杂因素。常见方法是确保任何先前药物洗脱至少一周或更长时间，或在交叉研究阶段之间，或确保既往或背景药物使用在整个研究期间保持稳定。急性LBP和相关的自发恢复也可能混淆结果，需要在招募和分析中仔细整合（对于急性研究），或需要适当建立的慢性患者人群以限制自发恢复。即便如此，如果与临床试验程序相关的主动管理触发高治疗期望和相关的安慰剂效应，则即使良好建立的慢性样本（甚至症状持续时间约18年）可能单独不足。
然而，复杂的患者选择富集标准可能对结果产生不可预见的影响。作为示例，考虑Baron等人的随机、安慰剂对照撤药试验，其包括1周安慰剂导入期（排除安慰剂疼痛减轻≥50%的患者）、4周单盲普瑞巴林治疗期（灵活剂量普瑞巴林150–600 mg/天，识别≥30%疼痛减轻的应答者），以及5周双盲撤药期（应答者随机分配至最佳剂量普瑞巴林或安慰剂，普瑞巴林在1周内逐渐减量）。纳入标准看似稳健——简言之，疼痛稳定（存在≥3个月，稳定4周）且符合慢性腰骶神经根病（因椎管狭窄或椎间盘突出）的成人。疼痛必须放射至小腿或足部（符合L5或S1神经根受累）、大于下背痛（如存在）、筛选结束时周平均疼痛评分>4。378名接受单盲安慰剂的患者中，仅有14名因无治疗或对安慰剂有反应而被排除；363名接受单盲普瑞巴林的患者中，217名进入随机撤药阶段，其余主要因缺乏疗效（n=82）或不良事件（n=32）退出。单盲普瑞巴林阶段结束时，结果似乎令人鼓舞，平均疼痛评分从筛选基线降低2.3，57.9%和34%的患者分别实现至少30%和50%疼痛减轻。然而，在双盲撤药阶段，治疗组之间的主要终点（治疗反应丢失时间）无显著差异。可能的解释包括安慰剂组普瑞巴林减量时间（7天，8名患者需10天）、研究时长不足（也许由于普瑞巴林持续效应），或者患者富集方法不足——一项类似设计的阳性研究治疗纤维肌痛患者，仅随机分配实现更高阈值≥50%疼痛减轻的患者，并使用26周随机撤药阶段。此外，期望概念可能发挥作用，成功反应所需的进一步随机化延续为“治疗”与感知疼痛缓解的联系。
**选择适当的终点**
讨论的最后一个要素是选择适当的终点。Markman等人也讨论了临床试验中使用的疼痛测量范围及其相对成功和对患者的适用性。常用的是VAS和NRS，通常用作纳入和结局测量，并与特定情况如自发痛、平均痛或最严重痛相关。特别是关于背痛以及轴性疼痛和根性疼痛之间（或组合）的差异，测量背痛和腿痛都很重要，因为这些可能对伤害感受性和神经病理性疼痛的治疗产生不同反应。也有人提出这些测量可能作为这两种机制在难以区分它们的患者人群中的替代指标，尽管当然背部和腿部都可能存在一种或两种机制。
已经提过使用整个患者样本的整体平均疼痛评分可能掩盖可能对治疗有反应的子集。在可用广泛的药理学和非药理学干预措施的情况下，通过联合治疗提供的较小增量疼痛减轻“蚕食”可以为值得数量的否则“治疗失败”的患者带来切实益处——但这仍应是一个有根据的、基于证据的决策。为了识别治疗是否可能帮助一小部分患者，应纳入疼痛数据的替代分析。例如，对达到从基线30%或50%疼痛减轻或特定数值减轻（如VAS上1、1.5或2分）的患者百分比进行应答者分析，即使在“整体平均疼痛评分”分析表明缺乏疗效时，也可能识别出少量对治疗有反应的人群。
然而，评估与诱发患者疼痛的特定动作相关疼痛的研究要少得多。这再次带回到患者驱动的试验设计；例如，在神经源性跛行研究中使用：“以下可能的治疗结果哪个对您更重要？（1）允许您走得更远的治疗，或（2）允许您以更少疼痛行走的治疗”，并提出了生活质量和以患者为中心的功能疗效测量的重要性，超越简单疼痛评分。
虽然测量疼痛本身很重要，但额外的患者相关终点可以带来更好的结果和对潜在患者获益的更广泛理解。已有几个量表用于评估超越简单疼痛评分的症状域，每个评估患者体验的不同方面。睡眠干扰是常用的次要终点，简单的VAS疼痛相关睡眠干扰量表经常使用，有时作为更广泛的简明疼痛量表（BPI）的一部分。当需要更广泛、更定性的症状评估时，较常用的工具之一是McGill疼痛问卷（简表），评估11个感觉和4个情感描述词的强度。RMDQ已用于评估LBP患者的功能状态，并已用于证明普瑞巴林在治疗具有根性成分的腰椎管狭窄患者中的功能获益（伴随疼痛评分改善）。用于背痛患者的疼痛症状评估问卷（Q-SAP）不仅评估伤害感受性和神经病理性疼痛症状，还评估患者影响和功能；而Oswestry残疾指数因其简便快速常用于LBP个体。
生活质量（QoL）量表如SF-12或EuroQoL（EQ）-5D将评估更进一步，确定残疾和功能改善的更广泛影响，尽管研究持续时间需要足够长以显示效果，因为疼痛缓解对QoL的影响是间接的。考虑到疼痛的心理影响，也有简单工具如HADS或广泛性焦虑障碍-7（GAD-7）评估疼痛缓解对伴随抑郁或焦虑症状的影响。作为示例，Morera-Dominguez等人对具有神经病理性成分的慢性LBP患者的研究显示，12周后普瑞巴林相对常规治疗在HADS和SF-12方面均具有显著效果。类似地，Taguchi等人对伴有下肢受累的LBP或上肢放射的颈痛患者的分析能够在仅4周后识别普瑞巴林相对常规治疗的EQ-5D评分显著改善。
为了将各种终点整合在一起，已为许多个体健康和疼痛相关状况开发了核心结局集（COS）。它们提供了结构化应用一系列疗效措施的机会，同时承认最
