《PharmacoEconomics - Open》：Budget Impact of Prophylactic Letermovir to Prevent Cytomegalovirus Disease in High-Risk Adult Kidney Transplant Recipients
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背景/目的：巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）在免疫功能低下人群中可导致严重健康问题，尤其见于接受肾移植者；CMV可通过增加并发症、移植物丢失、发病与死亡而影响移植结局。缬更昔洛韦（valganciclovir, VGCV）是肾移植后高危患
背景/目的：巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）在免疫功能低下人群中可导致严重健康问题，尤其见于接受肾移植者；CMV可通过增加并发症、移植物丢失、发病与死亡而影响移植结局。缬更昔洛韦（valganciclovir, VGCV）是肾移植后高危患者常用预防药，但已知可诱发白细胞减少/中性粒细胞减少（leukopenia/neutropenia, LN）。MK-8228-002Ⅲ期试验显示，莱特莫韦（letermovir）预防在高危成人肾移植受者中与VGCV预防CMV非劣效，且LN显著更低。研究人员旨在从美国（United States, US）支付方视角，评估引入莱特莫韦作为肾移植患者CMV预防药、5年内市场份额递增相对于仅用VGCV市场的预算影响。
方法：研究人员开展预算影响分析，模型为1000000名成员的假设健康计划，每年纳入18名高危肾移植患者；比较无莱特莫韦的仅VGCV场景与莱特莫韦5年递增市场份额场景。模型纳入预防药物获取与给药、LN事件及LN下游效应（如CMV DNAemia、机会性感染、移植物排斥/丢失）的直接医疗成本。结果为总预算影响与每成员每月增量成本（per member per month, PMPM，2025年USD），并做单因素敏感性分析（one-way sensitivity analysis, OWSA）。
结果：无莱特莫韦时每年总成本为US$1628307；有莱特莫韦时第1年为US$1604558、第5年为US$1596297。增量PMPM第1年为?US$0.0020、第5年为?US$0.0027，各年均为节省。确定性敏感性分析显示VGCV组LN事件率为最主要驱动因素，其次为LN事件与LN相关事件的年度管理成本。
结论：该分析提供莱特莫韦进入美国市场影响的证据。莱特莫韦获取成本高于VGCV，但估计成本节省主要来自避免LN事件及其下游临床后果，即避免LN的节省超过引入莱特莫韦的增量预防成本；但整体预算影响很小，应结合不断发展的证据基础解读。
研究背景方面，巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）在免疫抑制的实体器官移植受者中可致严重感染，肾移植后CMV是主要感染性并发症，可增加发病率与死亡率，并通过CMV终末器官疾病及多种临床表现影响预后。供体CMV阳性/受者CMV阴性（D+/R?）患者原发感染风险最高，较D?/R?者移植物丢失风险升高28%、全因死亡风险升高36%、病毒感染死亡风险升高800%。目前高危肾移植受者CMV预防标准包括缬更昔洛韦（valganciclovir, VGCV）或静脉更昔洛韦；VGCV虽对单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）与水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus, VZV）有活性，但可诱发白细胞减少/中性粒细胞减少（leukopenia/neutropenia, LN）。MK-8228-002Ⅲ期试验表明，莱特莫韦（letermovir）对D+/R?成人肾移植受者CMV疾病预防非劣于VGCV，且药物相关不良事件（adverse events, AEs）更少，LN发生率由64.0%降至26.0%（差异?37.9%，p<0.001）。因LN及其下游事件成本高，研究人员从US支付方视角开展预算影响分析，论文发表于《PharmacoEconomics - Open》。
关键技术方法上，研究人员采用决策树模型，设定1000000名成员的商业健康计划，按文献推算每年18名D+/R?肾移植预防人群；场景一为全部使用VGCV，场景二为莱特莫韦使用率第1年23%、第2年27%、第3至5年31%。预防方案依据MK-8228-002：莱特莫韦480 mg每日一次共28周并合用阿昔洛韦400 mg每12小时，VGCV为900 mg口服；LN定义为患者报告事件或白细胞≤3500 cells/μL、绝对中性粒细胞≤1000 cells/μL。LN事件率、再住院率来自试验数据文件，LN相关临床事件率来自TriNetX真实世界数据，急性排斥/移植物丢失比例来自试验事后分析，事件成本来自IBM Truven MarketScan商业理赔库（2016—2020）；成本折算为2025年USD且不贴现，并做单因素敏感性分析（one-way sensitivity analysis, OWSA）将参数±20%扰动。
1 Introduction
研究人员指出CMV对肾移植受者威胁大，D+/R?风险最高；VGCV为标准预防但致LN，莱特莫韦Ⅲ期试验证实非劣且LN更低，由此提出支付方需评估引入莱特莫韦的经济影响。
2 Methods
2.1 Population
由US成年肾移植量、成人人口与D+/R?占比19.50%推得1000000成员计划中每年18名符合预防者。
2.2 Prophylaxis Utilization
场景一无莱特莫韦全用VGCV；场景二莱特莫韦份额逐年上升，反映指南与机构实践采纳过程。
2.3 Cytomegalovirus (CMV) Prophylaxis Utilization and Costs
莱特莫韦组28周再住院率34.60%、VGCV组40.74%；平均预防时长莱特莫韦176.2天、VGCV160.6天；莱特莫韦需加用阿昔洛韦覆盖HSV/VZV，VGCV本身具该活性；药物成本取最低批发获取成本。
2.4 Leukopenia/Neutropenia (LN) Events
采用试验28周安全性窗口推导52周率，经专家顾问会验证；莱特莫韦LN概率26%、VGCV64%。
2.5 LN-Associated Clinical Events
LN相关事件含感染并发症、CMV DNAemia、机会性感染、急性移植物排斥与移植物丢失；真实世界数据库提供年事件率，试验事后分析提供急性排斥（LN组8.25%、非LN组6.27%）与移植物丢失（LN组1.60%、非LN组1.10%）；成本按住院/门诊归属拆分。
2.6 Model Outcomes
主要结果为总年度预算影响、每成员每月（per member per month, PMPM）影响及成本构成；OWSA考察合格人群比例、产品使用率、LN评估时段与LN/LN相关事件成本。
3 Results
1000000成员计划中每年18名D+/R?患者；场景一每年US$1628307，场景二第1年US$1604558、第5年US$1596297。PMPM第1年?US$0.0020（总?US$23749）、第2年?US$0.0023（总?US$27880）、第3至5年?US$0.0027（每年总?US$32010）。成本构成中，LN相关临床事件占比最大（场景一77.7%、场景二65.9%），LN事件管理次之（场景一20.9%、场景二17.7%），预防药成本场景一1.3%、场景二16.4%；场景二预防药支出更高，但LN与LN相关事件节省抵消。OWSA显示VGCV组LN事件率最影响结果，其后为LN与LN相关事件年成本。5年累计预防药成本多US$1215468，LN管理及关联事件少US$1363128，净节省。
4 Discussion
研究人员说明该模型为首项肾移植D+/R?莱特莫韦CMV预防预算影响研究；与异基因造血干细移植中莱特莫韦避免中性粒细胞减少/骨髓抑制成本的研究方向一致。局限性包括：试验率外推未必符合真实动态、短时限低估LN长期后果、事件管理用固定平均成本、真实世界数据未限D+/R?因而事件率可能偏低、观察性数据只能示相关非因果。结论上，莱特莫韦获取成本更高，但避免LN及下游事件带来净节省，整体预算影响小却有临床与经济价值。
5 Conclusion
研究人员结论为：该模型提供莱特莫韦进入美国市场潜在经济影响证据；Ⅲ期试验显示其LN率低于标准治疗，避免LN可改善临床并潜在节省成本。模型预计适度节省，主要由LN及LN相关临床事件减少驱动；CMV预防药获取成本因莱特莫韦上升，但被LN相关管理成本下降大体抵消。综上，莱特莫韦在美国健康计划内可提供临床与经济价值，但整体预算影响很小，应在不断发展证据基础上解读。
