慢性心力衰竭中衰老相关枢纽基因及潜在治疗药物的鉴定

《Clinical and Experimental Medicine》：Identification of senescence-related hub genes and potential therapeutic agents in chronic heart failure

　　

摘要

慢性心力衰竭（CHF）涉及持续性炎症、不良适应性重塑和代谢功能障碍，但其衰老相关的分子架构仍未得到充分界定。我们将两个包含14例CHF样本和11例对照样本的左心室转录组数据集与CellAge资源进行了整合。通过差异表达分析、功能富集分析、蛋白质相互作用分析和调控网络分析来识别衰老相关的枢纽基因。通过药物-基因富集分析对候选化合物进行优先级排序，随后进行探索性分子对接以及在多柔比星诱导的大鼠模型（每组6只动物）中进行RT-qPCR验证。我们鉴定出47个衰老相关的差异表达基因和9个共识枢纽基因：STAT1、MMP9、MAP2K1、SOCS1、SDC1、MET、EIF4EBP1、ATF3和NAMPT。这些基因在凋亡、炎症、应激反应和代谢通路中富集。在整合的回顾性数据集中，每个枢纽基因的曲线下面积（AUC）均超过0.70，表明其具有初步的判别价值。二甲双胍在药物-基因分析中排名第一，并与MMP9、MET、EIF4EBP1和NAMPT相关联。对接得分范围为?5.8至?5.4 kcal/mol，大鼠模型中的心肌表达变化方向与转录组学结果一致。这些发现定义了CHF中的衰老相关转录特征，并提名了可测试的分子靶点和候选化合物。在转化应用于诊断或治疗之前，还需要独立的临床队列、生化结合实验和机制实验。

图形摘要

该图使用BioRender制作。

慢性心力衰竭（CHF）涉及持续性炎症、不良适应性重塑和代谢功能障碍，但其衰老相关的分子架构仍未得到充分界定。我们将两个包含14例CHF样本和11例对照样本的左心室转录组数据集与CellAge资源进行了整合。通过差异表达分析、功能富集分析、蛋白质相互作用分析和调控网络分析来识别衰老相关的枢纽基因。通过药物-基因富集分析对候选化合物进行优先级排序，随后进行探索性分子对接以及在多柔比星诱导的大鼠模型（每组6只动物）中进行RT-qPCR验证。我们鉴定出47个衰老相关的差异表达基因和9个共识枢纽基因：STAT1、MMP9、MAP2K1、SOCS1、SDC1、MET、EIF4EBP1、ATF3和NAMPT。这些基因在凋亡、炎症、应激反应和代谢通路中富集。在整合的回顾性数据集中，每个枢纽基因的曲线下面积（AUC）均超过0.70，表明其具有初步的判别价值。二甲双胍在药物-基因分析中排名第一，并与MMP9、MET、EIF4EBP1和NAMPT相关联。对接得分范围为?5.8至?5.4 kcal/mol，大鼠模型中的心肌表达变化方向与转录组学结果一致。这些发现定义了CHF中的衰老相关转录特征，并提名了可测试的分子靶点和候选化合物。在转化应用于诊断或治疗之前，还需要独立的临床队列、生化结合实验和机制实验。

图形摘要

该图使用BioRender制作。