系统性红斑狼疮中线粒体代谢的紊乱：来自患者队列的多组学研究见解

《Clinical and Experimental Medicine》：Disruption of mitochondrial metabolism in systemic lupus erythematosus: multi-omics insights from a patient-derived cohort

　　

摘要

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是免疫反应失调和代谢紊乱。越来越多的证据表明线粒体功能障碍与SLE的发病机制有关；然而，迄今为止尚未进行全面的线粒体通路多组学分析。在这项研究中，我们首次对SLE患者的外周血单核细胞（PBMCs）进行了转录组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学的综合分析，并利用MitoCarta3.0数据库系统地评估了线粒体功能通路。研究发现，SLE患者的线粒体过程存在广泛的异常。蛋白质组学分析显示，参与氧化磷酸化（OXPHOS）和代谢通路的蛋白质显著上调，同时与线粒体运输和ATP合酶复合体相关的蛋白质也表现出差异表达。磷酸蛋白质组学分析发现PDHA1的磷酸化（S232/S293/S300位点）发生显著变化，这表明糖酵解-TCA循环的紊乱与SLE的发病机制有关。纵向分析表明，SDHB的表达从SLE的不活跃阶段逐渐增加到活跃阶段，可作为疾病进展的标志物；而NDUBF9则被确定为维持病理性线粒体功能障碍的关键因素。转录组学研究发现了与SLE发病机制相关的关键调控因子（如STAT1、RELA、HDAC2）和激酶（如TBK1、IBKBKB），这些发现为潜在的治疗靶点提供了依据。最后，通过整合本研究中发现的蛋白质分子变化、磷酸化修饰以及调控因子和激酶的上游调控特征，我们构建了一个多层次的调控网络，揭示了SLE中的线粒体功能障碍。这一网络为理解SLE中的代谢-免疫相互作用提供了系统性的框架，并提出了值得进一步实验研究的候选靶点。